2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same

专利摘要:

公开号:WO1992009279A1
申请号:PCT/JP1991/001670
申请日:1991-11-29
公开日:1992-06-11
发明作者:Shiro Kondo；Hisashi Fukushima；Masaichi Hasegawa；Masahiro Tsuchimoto；Ikuo Nagata；Yoshio Osada；Keiji Komoriya；Hisao Yamaguchi
申请人:Teijin Limited；
IPC主号:C07D417-00

专利说明:
[0001] 明 細 書
[0002] 2 —ァ リ一ルチアゾ一ル誘導体及びその医薬組成物 〔技術分野〕
[0003] 本発明は 2 —ァ リ 一ルチアゾール誘導体及びその医薬上許 容される塩、 並びにそれらを舍有する医薬組成物、 特に、 痛 風若し く は高尿酸血症又はィ ンタ一ロイ キ ン 1 の産生に随伴 する疾病へのそれらの使用に関する。
[0004] 〔背景技術〕
[0005] 痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、 尿酸塩の折出に起因す る急性の関節炎、 痛風結節および尿路結石や腎の間質、 血管 病変を主な症状とする人類特有で、 成人男子に好発する疾患 である。
[0006] 痛風の治療は、 急性関節炎発症に対してはコルヒチンや非 ステロイ ド性の抗炎症剤が使用され、 発作の寛解後は高尿酸 血症の改善療法が行なわれる。 高尿酸血症の治療薬は大別し て尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤に分けられ、 疾患の態様 や程度に応じて適宜選択されうる。 前者としてはプロベネシ ド、 ベンズブロマロ ン等が挙げられる。 一方、 後者としてヒ ポキサンチンの構造異性体であるァロプリ ノ一ルが古く から 使われている。 このァロプリ ノ ールはキサンチンォキ シダー ゼを阻害して、 ヒポキサンチン、 キサンチンからの尿酸生成 を抑え、 血中の尿酸値を低下せしめる。 この種の酵素阻害剤 はキサンチン誘導体を中心に広く研究されてきたが、 現在の ところ薬効や安全性の面で満足しう る薬物はなく、 現在ァロ プリノールのみが治療に供されているだけである。 また、 特 開昭 57— 85379 号公報、 特開昭 59— 95272 号公報にはィ ソチ ァゾールおよびピラゾール誘導体がキサンチンォキシダ一ゼ を阻害し、 哺乳動物の血清尿酸レベルを低下させることが記 されているが、 現在医薬品として臨床応用はなされていない _c 一方、 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体としては、 各種生理 活性、 例えば、 抗炎症、 鎮痛、 抗菌及び抗腫瘍活性、 ならび にプロリ ン若しく ばリ シンヒ ドロキシダーゼ阻害活性を有す る各種化合物類又はその合成中間体が提案されており、 ある いは染料に向けられた 2 —ァリールチアゾール誘導体も知ら れている。 これらのうち、 抗炎症又は鎮痛作用を示すものと しては、 チアゾール環の 5又は 4位にメ チルカルボキシル基 ( - C H ₂ C O O H若しく はそのエステル） を有する 2 —ァ リールチアゾール誘導体に與昧が注がれている （例えば、 ス ペイ ン国特許第 499110号、 英国特許第 687981号若し く は特公 昭 43— 19307 号、 英国特許第 1137529号若しく は特公昭 47 - 41353 号、 英国特許第 1145884号若しく は特公昭 49一 38267 号、 西ドイ ツ特許出願公開第 1917432号若しく ば特公昭 47 - 7368号、 英国特許第 1574583号、 ベルギー国特許第 888252号、 参照） 。 さらに、 その他の生理活性物質又は染料の合成中間 体若しく は最終製品として、 チアゾ一ル環の 4位若しく は 5 位に力ルボキシル基又はカルボキシル基から誘導されるエス テル若しく はア ミ ド基を有する 2 —ァリ一ルチアゾール誘導 体が、 例えば、 A.Benkoらの Chem.Ber. 100, (1967) 7, 2184 — 87には、 4 —メ チルー 2 —フ ェニル一 5 —チアゾールカル ボン酸及びそのフエニル基の m—二 ト 口基若し く は p —二 卜 口化合物が ； 西 ドィ ッ特許出願公開第 3026054号若し く は特 公昭 63- 10701号および特公昭 63- 10950号には抗潰瘍剤として 2 —フエニル基に ト リ メ トキシ基が置換された 2 —フエ二ル 一 5 一チアゾールカルボ ン酸誘導体が ； 西ドィ ッ特許出願公 開第 1959307号には 2 — フ エ二ルー 5 _チアゾ一ルカルボ ン 酸を出発原料とする各種染料が ； 西 ドィ ッ特許出願公開第
[0007] 3141430号、 同第 2125193号および同第 2125251号には染料 およびその合成中間体として、 2 —フエニル基に二 ト ロ基、 ハ口ゲン原子、 ァ ミノ基およびァゾ基が三置換された 2 —フ ュニル— 5 —チアゾールカルボン酸誘導体が ； 米国特許第
[0008] 3518279号には殺虫剤の合成中間体として 2 —フ ニル基が ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アルコ キ シ基、 アルキルァ ミノ基若しく はァシルァ ミノ基で置換されており、 5位に力 ルボン酸エステル基を有する 2 一フエ二ルー 5 —チアゾール 力ルポン酸誘導体が ； そして西ドィ ッ特許第 3002989号には- プロ リ ン若し く はリ ジンヒ ドロキシダーゼ阻害活性物質とし て、 2 —フユニル基の 2 ' —位に水酸基を有し、 3 ' —若し く は 5 ' —位に水素原子、 メ チル基、 ハ口ゲン原子、 二 ト 口 基、 ア ミノ基若し く はスルホナ ミ ド基を有し、 4 ' 一位に水 素原子、 水酸基若しく はメ チル基を有する 2 — フユ二ルー 4 —チアゾールカルボン酸誘導体が公表されている。
[0009] その他、 チアゾール誘導体類の合成研究における合成中間 として、 2 —ァリール一 5 —チアゾールカルボン酸誘導体が 公表されている 〔例えば、 Arch.Pharm. (Weinheim) 309 (1976) 2, 128-130 J。
[0010] しかしながら、 これらの従来技術文献では、 記載の 2 —ァ リ一ルチアゾール誘導体がキサンチンォキシダーゼ阻害作用 や尿酸低下作用、 又はイ ンターロイキン 1産生阻害とそれに 基づく抗関節炎作甩を有するかについて何ら記載しないばか りでなく、 また示唆もしていない。
[0011] 〔発明の開示〕
[0012] 本発明者らは、 キサンチンォキシダーゼ阻害剤の探索と異 なる観点から有用な阻害剤を提供すベく鋭意研究してきたと ころ、 一定の 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体が強いキサンチ ンォキシダーゼ阻害活性又は尿酸低下作用を有し、 痛風又は 高尿酸血症の処置に有効であり、 さらにそれらの一定の誘導 体は強いイ ンターロイキン一 1産生阻害活性を有することも 見い出し本発明を完成した。
[0013] したがって、 本発明によれば、 痛風又は高尿酸血症及びィ ンターロイキン 1 の産生に随伴する疾病からなる群から選ば れる疾病に有効量の下記式 （ I ) で示される 2 —ァリールチ ァゾール誘導体又はその医薬上許容される塩を舍んでなる医 薬組成物が提供される。 上式中、
[0014] A r は、 無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル 基、 フリル基又はナフチル基を表わすか ； あるいは下記式 ( Π )
[0015] ( この式中、 , R z および R ₃ は各々独立して水素原 子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 C I一 Ί のアルキル基、 — ₄ のハロアルキル基、 O R , S ( 0) „ R又は N R R ' ( こ こで、 nは 0〜 2 の整数を表わし、 R , R ' は独立して水素原子 ； 無置換若し く は置換された C ,-₁₀ のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボ ニル基、 ァリ ールカルボニル基又はァラルキルカルボニル基 を表わすか ； あるいは Rと R ' がそれらの結合する窒素原子 と一緒になつて無置換若しく は置換された 5 — 7員の異項環 を形成する原子である） で示される基であるか ； 又は C 0 R ( こ こで、 R " は無置換もし く は置換された 。のアルキ ル基、 ァ リ ール基若し く はァラルキル基 ； ヒ ドロキシ基 ； 無 置換若し く は置換された — !。のアルコキシ基、 ァリールォ キシ基又はァラルキルォキシ基 ； ア ミノ基 ； 又は各々独立し て無置換若し く は置換された 。のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基、 ァリール （モノ若しく はジ置換） ア ミ ノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基若し く は 5 — 7員の環状のア ミノ基である） で示される基である） で示される基を表わし ；
[0016] Xは水素原子 ； c卜 ₄ のアルキル基； 力ルボキシル基 ；
[0017] C のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基又は C！ - ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表 わし ；
[0018] Yは水素原子 ； C卜₄ のァルキル基； ヒ ドロキシ基 ； C ,— ₄ のアルコキシ基 ； 力ルバモイル基 ； C , - ₅ のアルコキシカル ボニル基 ； カルボン酸ア ミ ド ；又は C！ ₄ のアルキル （モノ 若し く はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表わす。
[0019] さらに、 本発明によれば、 式 （ I ) で示される 2 —ァリー ルチアゾール誘導体のうち、 一定の新規化合物が提供される。
[0020] 〔発明を実施するための最良の形態〕
[0021] 本発明の目的に用いる式 （ I ) の 2 —ァリールチアゾ一ル 誘導体における各基は、 より具体的には以下のとおりである。
[0022] A rは、 無置換若しく ば置換されたピリ ジル、 チェニル、 フ リ ルのようなヘテロ原子を舍有するァリール基である力、、 又はナフチル基又は下記式 （ H )
[0023] (上式中、 R , ， R ₂ 及び R ₃ は上記定義のとおりである。 ） で示される炭素環式基である。
[0024] これらの置換されることのある基である、 ピリ ジル基、 チ ェ二ル基、 フ リ ル基若し く はナフチル基 ； C _t t。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基若し く はァ ラルキルカルボニル基 ； 5 - 7員の異項環 ； （：ぃ ,。のアルコ キ シ基、 ァ リ ールォキ シ基、 若し く はァラルキルォキシ基 ； C卜,。のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基、 ァ リ ール （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ基、 若し く はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ 基は、 その鎖状部分あるいは環状部分において、 — ₄ 程度 のアルキル基、 ノ、ロゲン化アルキル基、 カルボキ シル基、 ァ ルキルカルボニル基、 アルキルォキ シ基、 アルキルカルボ二 ルォキ シ基、 水酸基、 モノ若し く はジ置換アルキルア ミ ノ 基 ア ミノ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 ハ口ゲン原子 (例えばフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 5 — 7員の環状の二級ア ミ ノ基等の異項環などを置換基と し て有してもよい。 かかる置換基と しては、 好ま し く はハロゲ ン原子、 メ チル基、 ェチル基、 メ トキシ基及びエ トキ シ基が 挙げられる。
[0025] また、 ハロゲン原子と しては、 例えばフ ッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられるが、 好ま し く は塩素 原子およびフ ッ素原子 挙げる ことができる。 アルキ ル基と してはメ チル基、 ェチル基、 （ i s o — , n— ) プロ ピノレ基、 ( i s o —， n― , t e r t . —， s e c . — , フ チル基が挙げられる力 、 好ま し く はメ チル基、 t e r t . - ブチル基が挙げる こ とができる。 （ 卜 ₄ ハロアルキル基と し ては、 前述のハ口ゲン原子とァルキル基からなるハロアルキ ル基を挙げるこ とができるが、 好ま し く は ト リ フルォロメ チ ル基を挙げることができる。
[0026] 上記基 R , R ' 及び R " における C！— のアルキル基とし ては ^ — i。の直鎮若しく は分技鎮脂肪族炭化水素残基、 環状 脂肪族炭化水素残基、 鎖状一環状脂肪族炭化水素残基をいい、 例えばメ チル、 ェチル、 n —プロ ピル、 i s 0 —プロ ピル、 n —ブチ レ、 i s 0 —ブチノレ、 s e c . —ブチ レ、 t e r t .
[0027] —ブチル、 n —ペンチノレ、 i s o —ペンチノレ、 n e o ノ チノレ、 n —へキ シノレ、 n —ォク チゾレ、 シク ロフ'口 ピゾレ、 シク ロブチノレ、 シク ロペンチゾレ、 シク ロへキ シゾレ、 シク ロフ。ロ ピ レメ チノレ、 シク ロ へキ シノレメ チスレ、 シク ロへキ シゾレフ 'ロ ピノレ、 メ トキシェチル、 エ トキシェチルなどを挙げることができる。 ァリール基としては、 5若しく は 6員の単環若しく は縮合 環からなる芳香族炭化水素残基又ば芳香族複素環基、 例えば フエニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチル、 2 — ピロ リ'ル、 2 一フ リ ル、 2 —チェニル、 2 —ピリ ジルなどを挙げるこ とが できる。
[0028] ァラルキル基としては、 構成原子数 6 〜 1 0個の前記低級 アルキル基とァリ一ル基からなる基であつて、 例えばべンジ ル、 1 一フエニルェチル、 1 一メ チル一 1 —フエニルェチル、 2 —フエニルェチル、 3 —フエニルプロ ピル、 シ ンナ ミ ル、 2 — ピロ リ ルメ チル、 フルフ リ ル、 テニルなどの低級ァ ラル キル基を挙げることができるが、 好ましく はべンジル基を挙 げることができる。
[0029] ァルキルカルボニル基としてば、 前記低級ァルキル基と力 ルボ二ル基からなる基であって、 例えばァセチル、 プロパノ ィ ル、 ブタ ノ イ ノレ、 2 —メ チノレプロノヽ 'ノ ィ ル、 ペ ンタ ノ ィ ル 2 —メ チルブタ ノ ィ ル、 3 —メ チルブタ ノ イ ノレ、 ピノ ロ イ ル へキサノ ィ ル、 シク ロプロ ピルカルボニルなどの C ₂ - 7 の低 級脂肪族ァシル基を挙げる こ とができ る。 ァ リ ールカルボ二 ル基と しては、 前記ァ リ ール基とカルボニル基からなる基で あって、 例えばべンゾィ ル、 トルオ イ ノレ、 2 _ ピロ一ルカル ボニル、 2 —フ ロ イ ル、 2 —チォフ ェ ンカルボニルなどが挙 げられる。 ァ ラルキルカルボニル基と しては、 前記ァ ラルキ ル基とカルボニル基からなる基であって、 例えばフヱニルァ セチル、 3 —フエ 二 レプロノヽ 'ノ ィ ノレ、 4 _フ エニルブタ ノ ィ ル、 シ ンナモイ ル、 2 — ピロ リ ルァセチル、 2 —フ リ ルァセ チル、 2 —チェ二ルァセチル、 等の C ₅— _{1 0}のァ ラルキルカル ボニル基をあげる ことができる。
[0030] 上述の Rの定義に従う 0 Rの例と しては、 例えばヱ トキシ， ( n— , - I S O — ) フ'口；^十 シ、 ( n— , i s o — , s e c , ― , t e r t,— ブ トキ シ、 ( n— , i s o —, n e o — ) ペンチルォキ シ、 II一 ^ ^キ シルォキ シ、 シク ロプロ ピルメ チ Jレオキ シ、 シク ロへキ シノレオキ シ、 フ エニノレオキ シ、 ベンジ ルォキ シ、 フ エネチルォキ シ、 メ ト キ シェチル、 エ ト キ シェ チル、 ァセ ト キ シ、 プロパノ イ ノレオキ シ、 ブタ ノ ィ ルォキ シ, ベンゾィ ルォキシ基等を挙げる こ とができる。
[0031] 上述の Rの定義に従う S ( 0 ) _n R と しては、 例えばェチ ルチオ、 イ ソ プロ ピルチオ、 イ ソプロ ピルスルフ ィ ニル、 ィ ソプロ ピルスノレフ ォ ニル、 ペンチルスルフォ ニル、 フ エ ニル チォ、 フ エニルスノレフ ィ ニル、 フ エ ニルスルフ ォ 二ル基等を 挙げることができる。
[0032] 上述の R及び R ' の定義に従う N R R ' と しては、 ジメ チ ルァ ミノ、 ジェチルァ ミノ、 ベンジルァ ミノ、 フエネチルァ ミノ基を挙げる こ とができ、 Rと R ' がそれらの結合する窒 素原子と一緒になつて無置換若し く は置換された、 5〜 7員 の異項環を形成する原子を表わす場合の異項環としては、 モ ルホリ ノ、 1 —ピロ リ ル、 1 —ピロ リ ジニル、 ピペリ ジノ、 ピペラジノ基等を挙げる ことができる。
[0033] 上述の！？ " の定義に従う C 0 R " における C！— ,。のアルコ キシ基としては、 前記の — ,。のアルキル基とォキシ基から なる基であつて、 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 （ n— , i s o — ) プロポキシ、 ( n—， I S O — , s e c . —： t e r t , —） ブ トキシ、 3 —メ チルブ トキシ、 2 —ェチル ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 3 —メチル一 2 —ブテニルォキシ、 ゲラニルォキシ、 シク ロペンチルォキ シ、 シク ロへ.キシルォキシ、 シク ロへキシルー C ^— ₄ アルコ キシ （例えば、 シク ロへキシルメ チルォキシ） 基などを挙げ ることができる。 また、 ァリールォキシ基としては、 前述の ァ リール基とォキシ基とからなる基であって、 例えばフエノ キシ、 1 —ナフ トキシ基等を挙げることができる。 ァラルキ ルォキシ基としては、 前述したァラルキル基とォキシ基とか らなる基であって、 例えば、 ベンジルォキシ、 1 —フエニル ェ トキシ、 1 —メ チルー 1 一フエニルェ トキシ基等を挙げる ことができる。 またさ らに、 C 1 — , 0のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基としては、 前述のアルキル基とア ミ ノ基 からなる基であって、 例えばメ チルァ ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ、 ジメ チルァ ミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ基等を挙げる こ とができる。 ァ リ ール （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基と しては、 前述の ァ リ ール基とア ミ ノ基からなる基であって、 例えばフヱ ニル ァ ミノ、 メ チルフエニルァ ミ ノ基等を挙げる こ とができ る。 ァラルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基と しては、 前述 のァラルキル基とァ ミ ノ基からなる基であって、 例えばベン ジルァ ミ ノ 、 メ チルベンジルァ ミ ノ基等を挙げる こ とができ る。 5 — 7員の環状の二級ア ミ ノ基と してはモルホ リ ノ 、 1 — ピロ リ ル、 1 一 ピロ リ ジノ 、 ピペリ ジニル基等を挙げる こ とができ る。
[0034] 上記式 （ I ) の X及び Yにおける、 — ₄ のアルキル基は メ チル、 ェチノレ、 n —フ。口 ピル、 i s 0 —プロ ピ レ、 n —ブ チル、 i s 0 —ブチノレ、 t e r t . —ブチルが挙げられ、 C , - ₅ のアルコキシカルボ二ル基はアルキル部分に前記の C 1 - 4 のアルキル基を有するアルコキシカルボニルであって、 メ ト キ シカルボニル、 エ トキ シカルボニル、 （ n —若し く は i s 0 — ) プロポキシカルボニル又は （ n— , i s o - , s e c . —若し く は t e r t . —） ブ トキ シカルボ二ル基を 挙げる こ とができ、 C ,— ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基と しては、 例えばメ チルァ ミ ノ カルボ二 ル、 ェチルァ ミ ノ カルボニル、 ジメ チルァ ミ ノ カルボニル基 等を挙げる こ とができる。
[0035] 本発明の目的に用いられる式 （ I ) の誘導体は、 上述の置 換基がカルボキシル基である場合において後述のよう な、 例 えばナ ト リ ウム、 カ リ ゥム等非毒性力チオンとの医薬上許容 される塩及びプロ ドラ ッグの形態で提供することができ、 そ れぞれ、 これらの塩及びプロ ドラ ッグも式 （ I ) の遊離の化 合物と同様に用いることができる。
[0036] 本発明はまた、 上記式 （ I ) で示される 2 —ァリールチア ゾール誘導体のう ち、 既知文献未載の新規化合物として、 そ れぞれの各基が上記定義の範囲内にあり、 そして
[0037] A rが無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル基、 フリル基又はナフチル基であるか ； あるいは下記式 （ Π )
[0038] この式中のそれぞれの基、 , R₂ 及び R₃ の少なく とも 1 つの基が、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 シァノ基、 ホルミル 基又ばトリ フルォロメ チル基であるか、 あるいは式 O R , S ( 0) _n R、 若しく は N R R ' (ここで、 nは 0 〜 2の整数 を表わし、 Rは無置換若しく は置換された C , i。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ I； ールカルボニル基若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わ し、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若しく は置換された C Z- のアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボ 二ル基、 ァ リ ールカルボ二ル基、 若しく はァラルキルカルボ 二ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原 子と一緒になつて無置換若しく は置換された 5 - 7員の異項 環を形成する原子である） で示される基であるか、 又は C0R" (こ こで、 R " は無置換若し く は置換された C卜,。のアルキ ル基、 ァリ一ル基若し く はァラルキル基 ； ヒ ドロキシ基 ； 無 置換若し く は置換された C ! - i。のアルコキシ 基、 ァ リ ール ォキシ基又はァラルキルォキシ基 ； ア ミノ基 ； 又は各々独立 して無置換若し く は置換された C ,— _t。のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基、 ァリール （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基若し く は 5 — 7員の環状のア ミノ基である） で示される基であり
[0039] Xが水素原子 ； C !-₄ のアルキル基 ； カルボキシル基 ； C ! - 5 のアルコ キ シカルボニル基 ； 力ルバモイ ル基又は C ,一 , のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基であ り ； そして
[0040] Yが水素原子、 C ,-₄ のアルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 じい, のアルコ キ シ基、 カルボキシル基 C ,— ₅ のアルコ キ シカルボ ニル基、 力ルバモイ ル基又は C卜 ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表わすが ；
[0041] R 1 , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルア ミノ基又は二 トロ基である場合に は、 残りの 2つの基の少な く とも 1 つは水素原子以外の基を 表わし ； R , , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン 原子であり、 他の基の 1つが水素原子である場合には、 残り の基がハロゲン原子、 アルコ キ シ基、 アルキルア ミノ基又は ァシルァ ミノ基以外の基を表わすことを前提とする、
[0042] で表わされる 2 —ァリールチアゾール誘導体及びそれらの医 薬上許容される塩を提供する。 これらの化合物のう ち、 好ましいものとしては、 上記式 ( I ) の A rが式 （ II ) で示される基であって、 R , がハロ ゲン原子、 ニ ト ロ基シァノ基、 ホルミル基又は ト リ フルォ口 メ チル基であり ； R ₂ が ト リ フルォ口メ チル基、 0 R , S ( 0 ) „ R若しく は N R R ' (ここで、 nは 0〜 2の整数を 表わし、 Rは無置換若し く は置換された C！ 。のアルキル基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ー ル力ルボ二ル基若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わし ； R ' は水素原子 ； 又ば無置換若しく は置換された 0 , - 1。のァ ルキノレ基、 ァ リ ール基、 ァラルキル基、 アルキルカスレボニル 基、 ァリールカルボニル基、 若し く はァラルキルカルボニル 基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子と ー緖になって無置換若しく は置換された 5 — 7員の異項環を 形成する原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が水 素原子若しく はハロゲン原子であり ；
[0043] Xがカルボキシル基、 C 1 - 5 のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基又は Cい 4 のアルキル （モノ若しく はジ置換） ァ ミノカルボニル基であり ； そして
[0044] Yが水素原子、 C t— ₄ のアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 のアルコキシ基、 カルボキシル基である、
[0045] で表わされる 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体及びそれらの医 薬上許容される塩が挙げられる。
[0046] また具体的には、 上記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示され る基であって、 が m—ニ トロ基であり、 R₂ が O R, S ( 0 ) _n R若し く は N R R ' (ここで、 nは 0〜 2の整数 を表わし、 Rは無置換若しく は置換された C卜，。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基若し く はァ ラルキルカルボ二ル基を表わ し、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換されたじ，—，。 のアルキル基、 ァ リ —ル基、 ァ ラノレキル基、 ァノレキルカルボ ニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若しく はァ ラルキルカルボ 二ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原 子と一緒になつて無置換若し く は置換された 5 — 7員の異項
[0047] * 1
[0048] 環を形成する原子である） で示 5される基であり、 そして R ₃ が水素原子であり ； あるいは、 が m ハロゲン原子、 m — シァノ基又は m ト リ フルォ ロ メ チル基であり、 R ₂ が 0 R , S(0)_n β 若しく はN R R ' (ここで、 nは 0 〜 2 の整数 を表わし、 Rは無置換若し く は置換された Cい ,。のアルキル 基、 ァリ一ノレ基、 ァラルキノレ基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若し く はァ ラルキルカルボ二ル基を表 わし、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C i^ のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラノレキル基、 アルキル力ルポ ニル基、 ァリ一ルカノレボニル基若し く はァラルキノレカルボ二 ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子 と一緒になつて無置換若しく は置換された 5 — 7員の異項環 を形成する原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が 水素原子若し く はハロゲン原子であり；
[0049] あるいは R , が C 0 R〃 （ここで、 R〃 は無置換若し く は 置換された C卜,。のアルキル基、 ァリ一ル基若し く はァラル キル基を表わす） で示される基であり ； X及び Yがそれぞれ 直前に定義された意味を有する、 式 （ I ) の 2—ァ リ ールチ ァゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられ る。
[0050] これらのう ち、 特に好ましい上記誘導体としては、 下記式 ( I - a ) で示され、 ( I - a )
[0051] 上式中、
[0052] R ! -a が C ₂— B のアルコキシ基であって、 R 2 - a がニ トロ 基である化合物 ；
[0053] R , - a が C ₂-₈ のアルコキシ基であって、 R 2 - a が ト リ フ ルォ口メ チル基である化合物 ；
[0054] R！ -_a が C _Z-₈ のアルコキシ基であって、 R がシァノ 基である化合物 ；
[0055] R !-a がモルホリ ノ、 4一 N—メ チルーピペラジン一 1 — ィル又はピペリ ジノであって、 R ₂— _a がニ ト ロ基、 ト リ フル ォロメチル基又はシァノ基である化合物 ；
[0056] ならびに
[0057] R !-a が無置換又はメチル、 クロ口若しく はメ トキシ基の 1偭又は 2個で置換されたベンゾィル基であり、 R ₂— a が水 素原子である化合物、 からなる群より選ばれる 2—ァリール チアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩が挙げら れる。
[0058] またその他の好ましい上記誘導体としては、 下記式 b ) で示され
[0059] Ri 上式中、
[0060] R ,-b が O R も し く は S Rであって、 Rが C ₂-₈ のアルキ ル基である力、、 又はモルホ リ ノ、 4 一 N—メ チルー ピペラ ジ
[0061] 1
[0062] ン一 1 ーィ ル若し く はピペリ ジ 7ノ であり ； R ₂- _b がニ ト ロ基、 ト リ フルォロメ チル基又はシァノ基であり ； そして Yが水素 原子又はメ チル基である化合物 ； ならびに
[0063] 0
[0064] II P
[0065] R i- _b 力く、 式 — で示される基であって、
[0066] R 4 - b
[0067] R ₃-b が無置換若し く は置換されたフヱニル基であり、 R ₄-_b が水素原子若し く は C i- S のアルキル基であり ； そして Y _b が水素原子又はメ チル基である化合物、 から選ばれる 2 —ァ リ一ルチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩が 挙げられる。
[0068] 上記式 （ I ) の化合物の一部は既知であるが、 本発明で提 供される新規な化合物も、 既知化合物の製造方法に準じて製 造する こ とができる。 例えば、 一般的には、 ォルガニ ッ ク リ アク ショ ンズ (Organic Reactions ) 第 6巻、 第 3 6 7 — 4 0 9 頁 （ 1 9 5 1 年） あるいは、 ヘテロサイ ク リ ッ ク コ ウノ、'ゥ ンズ (Heterocycl ic Compounds) 第 3 4 巻 （ 1 9 7 8 年） 等に記されているような既知の方法で製造されるが、 A rが上記式 （ II ) で表わされる場合には次に示す方法で製 造することができる。 OORa
[0069] (式中 R , , R ₂ , R 3 は上記式 （ E ) の定義に同じ.。 Y は上記式 （ I ) の定義に同じ。 H a 1 はハロゲン原子を表わ し、 また R a は〇卜₄ アルキル基を表わす。 ）
[0070] すなわち置換されたチォベンズア ミ ドと 2 —ハロゲン化一 ァシル酢酸のアルキルエステルを直接混合するかまたは、 溶 媒中、 塩基の存在下または非存在下、 室温から 2 0 0 'Cの範 囲、 好ましく は 5 0〜 1 0 0 'Cで反応させる。 かかる塩基と しては ト リ エチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 ジメ チルァ ミノ ピリ ジ ン等の有機塩基あるいは無水炭酸力 リウム、 水酸化ナ ト リ ゥ ム等の無機塩基が挙げられる。 また、 溶媒としては反応に悪 影響を及ぼさないのものであればよ く、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素類、 ジォキサン、 メ チル セロソノレブなどのエーテル類、 エタノー ^ 、 イ ソプロノ ノ ー ルなどのアルコ ール類、 あるいは N , N—ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リ ルなどが挙げら れる。 中でも、 置換基 R aに相当するアルコール類が好まし い。 得られたエステル誘導体は通常の方法で加水分解され該 当する遊離酸を与える。 一方置換されたチォベンズア ミ ド誘導体は、 通常相当する ベンズア ミ ドに五硫化リ ンゃローソ ン試薬 (Bull.Soc.Chim.
[0071] Mil., 87, 223 (1978) ) を加えてベンゼンなどの溶媒中で 反応させるこ とにより製造される。
[0072] また相当するベ ンゾ二 ト リ ルに硫化水素を加えてチォベ ン ズア ミ ドを合成する方法 （A.E.S.Fairfull et al J.Chem. Soc, 1952, 742 ) も知られている力 塩酸を飽和させた N_: N—ジメ チルホルムア ミ ド中でチオアセ トア ミ ドを加えて加 熱する方法 （E.C.Taylor et al J . Am . Chem . Soc . , 82» 2656 (I960)) が収率や操作性および経済性の点で好ま しい。
[0073] またチアゾール環を形成する場合は、 オルガニ ッ ク シン セシス H , 3 3 2 ( 1 9 5 5 ) や日本国特許 JP 87055号に示 されるようにチオア ミ ド誘導体またはチォベンズア ミ ド誘導 体を単離することな く α—ハロケ ト ン誘導体を反応させても 良い。
[0074] A rが上記式 （ Π ) 以外の基で表わされる場合も、 上述と 同様にして目的物を製造するこ とができる。
[0075] かく して得られた 2 —ァ リ ール一 5 —チアゾールカルボン 酸誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性カチォンと の塩に変換される。 この種のカチオンと しては、 N a , Kの よ うなアルカ リ金属カチオ ン、 M g , C a のよう なアルカ リ 土類金属カチオンのほかに通常使用される A 1 > Z nのよう な金属カチオ ン、 あるいは、 ア ンモニア、 ト リ ェチルァ ミ ン- ピリ ジン等の有機塩基が挙げられる。 また、 上記式 （ I ) て 示される化合物が、 その分子中にア ミノ基を有する場合、 該 当する酸付加塩にも変換されう る。 かかる酸としては塩酸、 硫酸、 硝酸などの鉱酸、 あるいは、 酢酸、 安息香酸、 フマル 酸、 マ レイ ン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 トルエ ンスルホ ン酸、 若しく はダリ シ ン、 ァラニン等のようなア ミノ酸などの製薬 上許容される有機酸が挙げられる。
[0076] さらに、 本発明で得られた化合物は、 公知の方法で適当な 賦形剤等を用いて軟カプセル剤、 硬カプセル剤、 錠剤、 顆粒 剤、 散剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤等の経口剤、 注射荊、 坐剤又は外用剤として提供される。 かかる賦形剤としては植 物油 （例えばトウモロコ シ油、 綿実油、 ココナッツ油、 ァ一 モ ン ド油、 落花生油、 ォ リーブ油等） 、 中鎖脂肪酸ダリセラ イ ド油等の油状エステル、 鉱物油、 ト リカプリ リ ン、 ト リァ セチン等のグリ セ リ ンエステル類、 エタノ ール等のアルコー ル類、 生理食塩水、 プロ ピレングリ コール、 ポ リ エチレ ング リ コ ール、 ワセ リ ン動物油脂、 セルロース誘導体 （結晶セル ロース、 ヒ ドロキ シプロ ピノレセノレロース、 ヒ ドロキ シプロ ピ ノレメ チノレセゾレロース、 メ チゾレセノレロース） 、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 デキス ト リ ン、 乳糖、 マンニ トール、 ソルビ トール、 デンプン等が挙げられる。
[0077] 有効成分の投与量は、 通常 1〜 5 0 0 iDg Z日 人程度で、 好ましく は 1 0〜3 0 0 nig/日ノ人であり、 このような条件 を満足するように製剤するのが好ましい。
[0078] 本発明者らは、 上記式 （ I ) の 2 —ァリ一ルチアゾ一ル誘 導体が、 哺乳動物に対する極めて高いキサンチンォキシダ一 ゼ阻害活性および血清尿酸低下作用を有し、 さらに驚くべき こ とに、 強いイ ンターロイ キ ン 1 ( I L 一 1 ) 産生阻害作用 を有することを知見した。 I L 一 1 は白血球活性化、 抗体産 生亢進、 マク ロファージからのサイ ト力イ ンおよび、 P G E ₂ 産生亢進、 骨溶解、 および発熱などを誘発するこ とが知られ、 慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 骨粗鬆症、 組織拒絶反応、 敗血症、 毒素性ショ ック症候群、 ウ ィ ルスや細菌の感染によ る発熱、 呼吸器疾患等の症状 （所謂ィ ンフルェンザ） 、 慢性 腎炎、 悪性感染による二次的な悪液質、 ケロイ ド形成、 瘢痕 形成、 ク ローン病、 潰瘍性大腸炎、 多発性硬化症、 透析に対 する逆反応等の発症、 進展に関与するこ とが推察されている。 従って、 本発明の 2 —ァリールチアゾ一ル誘導体等は、 痛 風又は高尿酸血症治療剤、 イ ンターロイ キ ン 1産生阻害剤、 上述の腎炎、 肝炎、 関節炎等のような慢性炎症性疾患治療剤 と して用いる こ とができる。 さ らに、 イ ンターロイ キ ン 1 産 生阻害剤としては、 従来の解熱、 抗炎症剤ゃ抗感染症剤とは 全く 異なる治療効果が期待される。
[0079] 〔実施例〕
[0080] 次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 こ れらによって本発明の範囲は限定されるものでない。
[0081] 実施例 1
[0082] 3 —イ ソプロボキシチォベンズア ミ ド 3 9 0 mgをェタノ 一 ル 5 m lに溶かし、 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェチル 3 6 O mgを加 え、 5時間加熱還流した。 冷却後反応液を濃縮し、 シ リ カゲ ルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （展開溶媒へキサン ： 酢酸ェチ ル = 9 ： 1 ) により目的物 （ 4 9 0 ni ) を分離した。 得られ た油扰物質をエタノール 5 mlに溶かし 1 N水酸化ナ ト リ ウム 溶液 1 0 mlを加え 7 0 てで 1時間加熱した。 反応後エタノ一 ルを留去し、 1 N塩酸で中和したのち折出した結晶を濾取し, δ 0 %ェタノ一ル水溶液から再結晶して 2 — （ 3 —イ ソプロ ポキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 3 5 8 nigを得た。 （収率 6 5 %)
[0083] m. P . 1 7 7 - 1 7 9 *C
[0084] 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0085] 6.95-7.55 (m, 4H)， 4.65 (m, 1H)_: 2.81 (s, 3H) ,
[0086] 1.37 (d, 6H, J = 6.2Hz) .
[0087] 実施例 2
[0088] 3 —イ ソプロポキシチォベンズア ミ ドに代え 4 ーィ ソプ口 ポキシベンズチォアミ ド 5 8 5踏を用いる以外は、 実施例 1 の操作を繰り返して、 2 — （ 4 一イ ソプロボキシフヱニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 6 2 5 nigを得た。 (収率 7 5 %)
[0089] m. P . 1 8 6 — 1 8 8。C
[0090] 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0091] 7.89 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 6.94 (d, 2H, J = 9.0Hz) ,
[0092] 4.62 (m, 1H), 2.79 (s, 3H) , 1.38 (d, 6H_S J = 6.2Hz) . 実施例 3
[0093] 3 —二 ト ロチォベンズア ミ ド 7 3 O ni をエタノ ール 5 mlに 溶かし、 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェチル 7 2 5 mgを加え、 1 8 時間加熱還流した。 冷却後折出した結晶を濾取し、 エタノ ー ル 1 O mlおよび酢酸ェチル 5 mlの混合溶媒から再結晶をした 得られた結晶 8 9 8 mgの う ち 8 0 O mgをエタノール 1 0 mlに 懸濁し 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム溶液 1 0 mlを加え 7 0 'Cで 2時 間加熱した。 反応後ェタノ一ルを留去し、 1 N塩酸で中和し たのち折出した結晶を濾取し、 5 0 %エタノール水溶液から 再結晶して 4 —メ チル一 2 — ( 3 —ニ ト ロフ エ ニル） 一 5 — チアゾールカルボン酸 5 6 0 nigを得た。 （収率 5 9 %) m. p . 2 3 5 - 2 3 6
[0094] Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;
[0095] 8.68 (dd, 1H) , 8.35 (dd, 2H) , 7.80 (t_s 1H) ,
[0096] 2.81 (s, 3H) .
[0097] 実施例 4
[0098] 3 —二 ト ロチォベンズア ミ ドに代え 4 —二 ト ロ ベンズチォ アミ ド 7 3 0 mgを用いる以外実施例 3 の操作を橾り返して、
[0099] 4 ーメ チルー 2 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） 一 5 —チアゾール カルボン酸 4 9 0 ragを得た。 （収率 5 1 % )
[0100] m. P . 2 5 2 - 2 5 3
[0101] Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;
[0102] 8.32 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 8.13 (d, 2H, J = 9,0Hz) ,
[0103] 2.82 (s, 3H) .
[0104] 同様にして以下の実施例に示した化合物を製造した。
[0105] 実施例 5
[0106] 4 一メ チル一 2 — （ 3 — ト リ フルォ ロメ チノレフ ェ ニル） 一
[0107] 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 4 9 % )
[0108] m, P . 1 7 1 - 1 7 2 'C ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0109] 7.49-8.27 (m, 4H) , 2.83 (s， 3H) .
[0110] 実施例 6
[0111] 4 —メ チルー 2 — （ 4 一 ト リ フルォ ロメ チルフ エニル） ― 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 2 %)
[0112] m. P . 〜2 2 0 °C (昇華）
[0113] 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0114] 8.13 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.71 (d, 2H_S J = 8.1Hz) ,
[0115] 2.80 (s, 3H) .
[0116] 実施例 7
[0117] 2 - ( 4 ー シク ロへキ シルメ チルォキ シフエニル） 一 4 — メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 8 8 %)
[0118] m. P . 1 9 3 - 1 9 5 ΐ
[0119] 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；
[0120] 7.89 (d, 2Η, J = 8.8Hz) , 6.90 (d， 2Η, J = 8.8Hz) ,
[0121] 4.01 (d, 2H, J = 6.2Hz) , 2.76 (s, 3H) ,
[0122] 0.75 -2.05 (m, 11H) .
[0123] 実施例 8
[0124] 2 — ( 4 — （ 3 — シク ロへキ シルプロ ピルォキ シ） フエ二 ル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 8 3 %) m. P . 1 6 8 - 1 6 9
[0125] ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；
[0126] 7.91 (d, 2H_: J = 8.8Hz) , 6.93 (d, 2H, J = 8.8Hz),
[0127] 3.99 (t, 2H, J = 6.3Hz) , 2.78 (s, 3H) ,
[0128] 0.70 -2.00 (m, 15H) . 卖施例 9
[0129] 2 — ( 4 - ( p — ク ロ 口ペンジノレオキ シ） フ エ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 7 9 %)
[0130] m. P . 2 4 5 - 2 4 6 'C
[0131] ! H - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ;
[0132] 7.91 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 7.46 (s, 4H) ,
[0133] 7.12 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 5.19 (s, 2H) , 2.65 (s, 3H) . 実施例 1 0
[0134] 2 — ( 4 — （ p — フルォ ロ ベンジルォキ シ） フ エニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 8 1 % ) m. p . 2 5 1 - 2 5 2
[0135] Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；
[0136] 7.92 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 7.05— 7.65 (m, 6H, J = 8.8Hz)
[0137] 5.17 (s, 2H), 2.66 (s, 3H) .
[0138] 実施例 1 1
[0139] 2 — ( 4 —力ノレボキ シメ チルォキ シフ エニル） _ 4 —メ チ ルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 7 9 %)
[0140] m. P . 2 4 5 - 2 4 6
[0141] 実施例 1 2
[0142] 2 — ( 4 - ( 4 一カルボキ シブチルォキ シ） フ ヱニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 8 2 % ) m . p . 2 1 9 - 2 2 0 。C
[0143] ¹ H - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ；
[0144] 7.89 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 7.03 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 4.05 (t, 2H, J = 5.1Hz), 2.66 (s, 3H) , 2.30 (t, 2H, J = 6.5Hz), 1.55— 1.90 (m, 6H) .
[0145] 荬施例 1 3
[0146] 3 —チォカルバモィル安息香酸 7 2 0 ffl を 1 0 mlのジォキ サンに懸濁し、 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェチル 7 2 0 mgを加え 9 0てで 1 8時間加熱した。 冷却後懸濁液から結晶を濾取し エタノール 2 0 mlと少量の水から再結晶し、 7 3 5 ni の 2 — ( 3 —カルボキ シフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ル カルボン酸ェチルを得た。 （収率 6 3 %) この結晶 2 9 0 mg を 1 N水酸化ナ ト リ ウム 5 mlに溶かし 6 0てで 1時間加熱し た。 反応後 1 N塩酸で中和し、 析出した結晶を濾別し、 8 0 %エタノール水溶液から再結晶して 2 5 8 nigの 2 — （ 3 —力 ルボキ シフエ二ノレ） - ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン 酸を得た。 （収率 8 3 %)
[0147] m. P . 2 9 5 - 2 9 6 °C
[0148] — NM R ( D M S O d - 6 ) δ ;
[0149] 8.58 (s， 1H) , 8.05-8.30 (m, 2H) , 7.51 (t: 1H) ,
[0150] 2.71 (s, 3H) .
[0151] 実施例 1 4
[0152] 実施例 1 3 と同様にして 4 一チォカルバモイ ル安息香酸か ら 2 — ( 4 —カルボキシフエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チア ゾールカルボン酸ェチルを経て 2 — （ 4 一カルボキ シフユ 二 ル） — 4—メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸を得た。 （収 率 4 9 %)
[0153] m . p . > 3 0 0
[0154] ' H - NM R ( D M S O d— 6 ) 5 ; 8.07 (s, 4H) , 2.70 (s, 3H) .
[0155] ：施例— 1— i
[0156] 2 — （ 3 —カルボキシフエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チア ゾールカルボン酸ェチル 2 9 0 mgをベンゼン 2 m 1に懸濁し、 チォユルク 口 ラ イ ド 2 m 1を加えて 8 0 てで 3時間加熱した。 反応液を濃縮し、 残渣を 1 , 2 —ジク ロロ工タ ンに溶解して、 2 5 O m の P —ク ロ ロアニリ ンの 1 > 2 —ジク ロ 口エタ ン榕 液 （ 5 ml) に加え、 さ らに ト リ ェチルァ ミ ン 2 0 O mgを加え た。 混合物を 8 0 てで 3 0分間加熱し、 冷却後 1 N塩酸 1 5 mlを加え、 酢酸ヱチル 3 0 mlで 2回抽出した。 有機層を重曹 水及び飽和食塩水で洗浄したのち濃縮乾固して得られた結晶 を 8 0 %エタノール水溶液から再結晶して 2 1 2 m の 2 — ( 3 — ( p — ク ロ 口 フ エ 二ルカ ノレノヾモ イ ル） フ エ 二 レ） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸ェチルを得た。 これを エタノ ール 3 mlに懸濁し、 1 N水酸化ナ ト リ ゥム溶液 2 mlで 加水分解したのち中和した得られた結晶をヱタノール水溶液 から再結晶して 1 6 2 mgの 2 — （ 3 — （ p —ク ロ ロフヱ ニ ル カ ノレノ モ イ ル） フ エ ニル） 一 4 ーメ チノレー 5 — チアゾールカ ルボ ン酸を得た。 （収率 4 3 %)
[0157] m. P . 2 4 6 - 2 4 8
[0158] 荬施例 1 6
[0159] 実施例 1 5 と同様にして 2 — （ 4 一カルボキ シフヱニル） — 4 _メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 2 9 0 mgか ら 2 — ( 4 - ( p — ク ロ 口 フ エ 二ルカ ノレノ モ イ ノレ） フ エ ニル） 一 4 一メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸 1 7 5 mgを得た (収率 4 7 %)
[0160] m. p . 2 7 6 - 2 7 8 °C
[0161] ^ - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;
[0162] 10.47 (s₅ 1H) , 8.10 (s, 4H) , 7,83 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 2.71 (s, 3H) .
[0163] 実施例 1 7
[0164] 実施例 1 6で得られた 2 — ( 4 — （ p —ク ロ口フ ヱニルカ ルバモイ ル） フエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカル ボン酸ェチル 1 0 0 を水素化ナ ト リ ゥム及びョゥ化メ チル でメ チル化したのち常法により加水分解して 2 — （ 4 — ( N - ( p —ク ロ 口 フ エ二ノレ） 一 N—メ チノレカスレノ モイ ル） フニ ニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 6 9 ragを得 た。 （収率 7 2 %)
[0165] m. P . 2 1 0 - 2 1 2
[0166] 1 H - N M R ( C D C 1 3 十 C D ₃ 0 D ) δ ；
[0167] 7.78 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 7.37 (d, 2H, J = 8.6Hz) ,
[0168] 7.21 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 7.02 (d, 2H, J = 9.0Hz) ,
[0169] 3.48 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) .
[0170] 実施例 1 8
[0171] 実施例 1 と同様に して 4 一 （ N , N—ジメ チルァ ミ ノ ） チ ォベンズア ミ ドから 2 — （ 4 — ( N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） フエ二ルー 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た。 (収率 6 8 %)
[0172] m. P . 2 2 6 - 2 3 1 °C
[0173] • H - NM R ( D M S O d - 6 ) δ ; 7.77 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 6.76 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 3.00 (s, 6H), 2.62 (s, 3H) .
[0174] 実施例 1 9
[0175] 実施例 1 と同様にして 3 —ベンゾィ ルチオべンズア ミ ドか ら 2 — ( 3 —べンゾィ ノレフエ二ノレ ） 一 4 一メ チル一 5 —チア ゾールカルボン酸を得た。 （収率 5 7 % )
[0176] m. p . 2 1 3 - 2 1 5 °C
[0177] ' H - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;
[0178] 8.05 - 8.35 (m, 2H) , 7.35 - 8.00 (m, 7H) ,
[0179] 2.71 (s, 3H).
[0180] 実施例 2 0
[0181] 実施例 1 と同様にして 4 一ベンゾィ ルベンズチオア ミ ドか ら 2 — ( 4 —ベンゾィノレフエ ニル） 一 4 一メ チル一 5 —チア ゾ一ルカルボン酸を得た。 （収率 4 8 % )
[0182] m . . 2 1 7 — 2 1 8 て
[0183] Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；
[0184] 8.15 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.85 (d, 2Η, J = 8.4H2) ,
[0185] 7.45 - 7,90 (m, 5H) , 2.71 (s, 3H) .
[0186] 実施例 2 1
[0187] 3 —ク ロ ロチォベンズア ミ ド 3 4 O ra をエタノ ール 1 0 ml に溶かしブロモマロ ン酸ジェチル 5 7 0 nigを加え、 6 0 てで 2時間加熱した。 冷却後結晶を濾別しェタノールから再結晶 して 4 0 8 mgの 2 — ( 3 —ク ロ 口フエニル） 一 4 ーヒ ドロキ シ— 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを得た。 これを常法に より加水分解して 2 — （ 3 —ク 口口フユニル） 一 4 —ヒ ドロ キ シー 5 _チアゾールカルボン酸 3 0— 6 mgを得た。 （収率 6 0 %)
[0188] m. P . 1 0 7 - 1 0 8 て
[0189] ¹ H - N M R ( D M S 0 d - 6 ) 6
[0190] 765-800 (m, 2H) , 7.30 -7.45 (m, 2H) .
[0191] 室施例 2 2
[0192] 実施例 2 1 と同様にして 4 ーィ ソプロポキシチォベンズァ ミ ド 3 9 0 岈から 4 ー ヒ ドロキ シ一 2 — ( 4 —イ ソ プロポキ シフエニル） 一 5 —チアゾールカルボン酸 2 9 0 m を得た c (収率 5 2 %)
[0193] m. p . 1 2 6 - 1 2 7 ΐ
[0194] ^ - M R C D M S O d - 6 ) 6 ;
[0195] 7.99 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 7.00 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 4.72 (m, 1H, J = 5.9Hz) , 1.42 (d, 6H= J = 5.9Hz).
[0196] 実施例 3
[0197] 実施例 2 2 で得られた 4 —ヒ ドロキ シー 2 _ ( 4 —イ ソ プ 口ポキシフエニル） 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを水 酸化ナ ト リ ウム及びヨウ化メチルでメチル化したのち常法に より加水分解して 2 — ( 4 —イ ソプロポキシフユニル） 一 4 ーメ トキシ— 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た。 （収率 7 2 % )
[0198] m. P . 1 0 9 - 1 1 0 °C
[0199] ¹ H - N M R ( D M S 0 d - 6 ) δ ；
[0200] 7.90 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 6.91 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 4.68 (m, 1H, J = 5.9Hz) , 4.23 (s, 3H) , 1.39 (d, 6H, J = 5.9Hz) .
[0201] 以下実施例 1 〜 4 の方法と同様にして対応するベンズチォ ア ミ ドから、 それぞれ次の化合物を製造した。
[0202] 実施例 2 4
[0203] 2 - ( 2 —ク ロ 口 一 5 _ニ ト ロ フ エ二ノレ） _ 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 6 6 %)
[0204] m. P . 2 8 0 - 2 8 5 ΐ
[0205] ' Η - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；
[0206] 9.21 (d, 1Η, J = 2.7Hz) ,
[0207] 8.11 (dd, 1H, J = 8.9Hz, J = 2.7Hz) ,
[0208] 7.59 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 2.84 (s, 3H) .
[0209] 実施例 2 5
[0210] 2 - ( 3 —ァセチルー 4 — ヒ ド ロキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 3 8 % )
[0211] m. P . 2 5 1 - 2 5 3 て
[0212] Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ；
[0213] 8.36 (d, 1H, J = 2.2Hz),
[0214] 8.00 (dd, 1H, J = 8.7Hz₅ J = 2.2Hz) ,
[0215] 6.96 (d, 1H, J = 8.7Hz) , 2.7 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) . 実施例 2 6
[0216] 2 - ( 3 , 5 — ビス ト リ フルォ ロメ チルフ エ ニル） _ 4 一 メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 7 2 % )
[0217] m. p . 2 0 0 。C (异華）
[0218] ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；
[0219] 8.42 (s, 2H), 7.97 (s, 1H) , 2.85 (s, 3Η) . 荬施例 2 T
[0220] 2— （ 3 , 5 —ジク ロ 口 フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チ ァゾールカルボン酸 (収率 7 7 %)
[0221] m. p . 2 7 0て （昇華）
[0222] ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0223] 8.11 (S, 2Η) , 7.68 (s, 1H) , 2.81 (s, 3H) .
[0224] 荬施例 2 8
[0225] 2 - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 — ヒ ドロキ シフエ ニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 4 % )
[0226] m. p . 2 6 0 ΐ (昇華）
[0227] ^ - NMR ( C D C l s ) S ；
[0228] 7.81 (s, 2H), 2.71 (s, 3H) .
[0229] 実施例 2 9
[0230] 2— ( 3 , 5 —ジー t 一ブチル一 4 ー ヒ ドロキ シフ エニル〕 — 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 % ) m. p . 2 6 1 - 2 6 2
[0231] ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0232] 7.80 (s, 2H), 5.58 (s, 1H) , 2.79 (s, 3H) ,
[0233] 1.49 (s, 18H) .
[0234] 荬施例 3 0
[0235] 2 - ( 3 , 5 — ジメ チルー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 % )
[0236] m. P . 2 5 6 - 2 5 7 °C
[0237] ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；
[0238] 7.62 (s₅ 2H), 2.77 (s, 3H) ₅ 2.30 (s, 6H) . 荬施例 3 1
[0239] ( 1 ) 4 — ヒ ド ロ キ シ— 3 —ニ ト ロ べ ンズアルデヒ ド 5. 0 g、 塩酸ヒ ドロ キ シァ ミ ン 2. 5 g及びギ酸ナ ト リ ウ ム 3. 6 gの混合物をギ酸 3 5 ml中で 5時間加熱還流した。 冷却後、 水を加えて折出した結晶を濾取して 4 — ヒ ドロキ シ一 3 —二 ト ロ べンゾニ ト リ ル 4. 3 gを得た。 これにチオアセ ト ア ミ ド 3. 5 gを加え、 塩酸で飽和した N , N—ジメ チルホルム ア ミ ド 1 2 ml中で 8 0 'C , 1 時間加熱した。 反応後 3 0 mlの 水と 2 N水酸化ナ ト リ ウム 1 8 mlで中和したのち折出した結 晶を濾取し、 更にエタノールよ り再結晶して 4 ー ヒ ドロキ シ — 3 —二 トロチォベンズア ミ ド 3. 9 gを得た。 これをエタ ノール 3 O mlに溶かし、 2. 7 gの 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェ チルを加えて 5時間加熱還流した。 冷却後折出した結晶を濾 取し、 さ らにエタノールより再結晶して 2 — ( 4 —ヒ ドロキ シ一 3 —ニ ト ロ フ エ ニル） 一 4 —メ チル一 5 _チアゾールカ ルボン酸ェチル 3. 4 gを得、た。 （収率 3 7 %)
[0240] ( 2 ) ( 1 ) で得られた 2 — ( 4 —ヒ ドロキ シー 3 —ニ ト ロ フエニル） — 4 —メ チルチアゾール一 5 —カルボ ン酸ェチル 2 0 0 mgを N , N—ジメ チルホルムア ミ ド 3 m 1に溶かし、 無 水炭酸ナ ト リ ウム 5 4 0 nigと イ ソ プロ ビルプロ マイ ド 4 4 0 mgを加え、 7 0 °Cで 1 8時間加熱した。 冷却後、 水 2 O mlを 加え酢酸ェチル 3 0 mlで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗净したのち溶媒を留去して得られた結晶をエタ ノ ールよ り再結晶して 2 — （ 4 —ィ ソプロポキ シ一 3 —二 ト ロ フ エ 二 ル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカノレボン酸ェチル 1 7 2 踏を得た。 これを常法により加水分解して、 得られた結晶を 8 0 %ェタノ 一ル水溶液から再結晶して、 2 — （ 4 — イ ソプ 口ポキ シ一 3 —二 ト ロ フエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾ 一ルカルボン酸 1 3 5 mgを得た。 （収率 6 5 %)
[0241] m. p . 2 1 1 - 2 1 3 °C
[0242] XH - NM R ( D M S O d - 6 ) 6 ;
[0243] 8.37 (d, 1H, J = 2.2Hz) ₅
[0244] 8.16 (dd, 1H, J = 9.2Hz, J = 2.2Hz) ,
[0245] 7.49 (d, 1H， J = 9.2Hz) ₅ 4.93 (m, 1H, J = 6.1Hz),
[0246] 2.67 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6.1Hz).
[0247] 以下同様にして次の化合物を製造した。
[0248] 室施例 3 2
[0249] 2 — ( 4 —シク ロへキ シルメ チルォキ シ一 3 —二 ト ロ フエ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 %)
[0250] m. p . 2 2 8 - 2 3 0 ΐ
[0251] Ή -NMR ( D M S O d - 6 ) δ
[0252] 8.45 (d, 1H, J = 2.3Hz) ₅
[0253] 8.10 (dd₅ 1H, J = 8.9Hz, J = 2.3Hz),
[0254] 7.12 (d_a 1H， J = 8.9Hz) , 3.96 (d, 2H₅ J = 5.7Hz) _:
[0255] 2,79 (s, 3H) , 0.90-2.15 (m, 11H) .
[0256] 実施例 3 3
[0257] 2— ( 4—エ ト キ シ一 2 —ニ ト ロフエ二ノレ） — 4 —メ チル — 5 —チアゾールカルボン酸。 （収率 5 9 %)
[0258] m. p . 2 3 4 - 2 3 6 Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ
[0259] 8.39 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0260] 8.17 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,
[0261] 7.46 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz)， 2.67 (s, 3H) , 1.38 (t, 3H, J = 7.0Hz) .
[0262] 荬施例 3 4
[0263] 2 — （ 4 — イ ソ ブチルォキ シ一 3 —ニ ト n フ エ 二クレ） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 4 2 % )
[0264] m . . 2 1 0 - 2 1 2
[0265] 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0266] 8.45 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0267] 8.11 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz),
[0268] 7.13 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.94 (d₅ 2H_S J = 6.8Hz) ,
[0269] 2.80 (s， 3H) , 2.00 - 2.35 (m, 1H) ,
[0270] 1.17 (d, 6H, J = 6.8Hz) .
[0271] 実施例 3 5
[0272] 実施例 3 1 と同様にして 4 —ク ロロ ー 3 —二 ト ロ べンズァ ルデヒ ド 3. 4 gから 2 — ( 4 —ク ロ 口 一 3 —ニ ト ロ フエ 二 ル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 2. 9 gを得た。 （収率 4 8 %) これを 3 3 0 nig取り、 エタノール 5 mlに溶かし無水炭酸カ リ ウム 2 0 0 nigと 2 —メ ルカ プ ト ブ 口パン 8 0 mgを加え 8 0 てで 2時間加熱した。 反応後、 ェタ ノ一ルを留去し、 水 2 0 mlを加えて酢酸ェチル 3 0 mlで 2回 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净したのち溶媒を留去し て得られた結晶をエタ ノ ールよ り再結晶して 2 — （ 4 一 イ ソ プロ ビルチオ一 3 —二 ト ロ フ エニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チ ァゾールカルボン酸ェチル 2 1 3 mgを得た。 これを常法によ り加水分解して、 得られた結晶をェタノ一ルから再結晶して 2 - ( 4 —イ ソプロ ピルチオ— 3 —二 ト ロフエニル） 一 4 — メチルー 5 —チアゾールカルボン酸 1 6 2 nigを得た。 （収率 4 8 %)
[0273] m. P . 2 3 3 - 2 3 5 °C
[0274] ^ - M R ( D M S O d - 6 ) 6 ;
[0275] 8.64 (d, 1H, J = 2.1Hz) ,
[0276] 8.03 (dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 2.1Hz) ,
[0277] 7.44 (d, 1H, J = 8.5Hz) , 3.59 (m, 1H, J = 6.6Hz) ,
[0278] 2.74 (s, 3H) , 1.39 (d_s 6H, J = 6.6Hz) .
[0279] 荬施例 3 6
[0280] 実施例 3 5 と同様にして 2 — ( 4 —ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロ フ ェニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルカ、 ら p —ク ロロチオフヱノールを反応させて 2 — （ 4 一 （ P — ク ロ 口フエ二ルチオ） 一 3 —二 ト ロフエニル） 一 4 一メ チル 一 5 —チアゾールカルボン酸を得た。 （収率 6 5 %)
[0281] m. p . 2 5 0 て （昇華）
[0282] ^ - NM R ( D M S O d - 6 ) δ ；
[0283] 8.74 (d, Iff, J = 2.0Hz) ,
[0284] 8.08 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.0Hz) ,
[0285] 7.66 (s, 4H) , 7.00 (d, 1H, J = 8.8Hz) ,
[0286] 2.68 (s, 3H) . 荬施例 3 7
[0287] 実施例 3 5 と同様にして得た 2 — ( 4 —ク ロ口— 3 —二 ト 口 フエ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチ ルをジェチルァ ミ ン中で加熱したのち加水分解して 2 — （ 4 一 ( N , N— ジェチルァ ミ ノ ） 一 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 一メ チル— 5 —チアゾールカルボ ン酸を得た。 （収率 5 6 % ) m . P . 2 0 8 - 2 1 0 て
[0288] Ή - NM R ( D M S O d - 6 ) δ ；
[0289] 8.24 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0290] 7.84 (dd, 1H, J = 8.9Hz, J = 2.2Hz) ,
[0291] 7.02 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 3.21 (q, 4H) ,
[0292] 2.66 (s, 3H) , 1.10 (t, 6H) .
[0293] 実施例 3 8
[0294] 実施例 3 7 と同様に して 2 — ( 4 — ク ロ 口 一 3 —ニ ト ロ フ ェニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを ピロ リ ジ ン中で加熱したのち加水分解して 2 — ( 4 — モルホ リ ノ 一 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ル 力ルボン酸を得た。 （収率 5 7 %)
[0295] m. p . 2 1 8 — 2 2 0 'C
[0296] Ή - N M R ( D M S O d — 6 ) ；
[0297] 8.26 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0298] 7.95 (dd, 1H, J = 9.0Hz, J = 2.2Hz) ,
[0299] 7.12 (d, 1H, J = 9.0Hz) , 3.05 - 3.45 (m, 4H) ,
[0300] 2.65 (s, 3H) , 1.70— 2.30 (m, 4H) .
[0301] 実施例 3 1 と同様にして実施例 3 9から 4 2までの化合物 を製造した。
[0302] 実施例 3 9
[0303] 2 - ( 4 - ( 2 —エ トキ シェチルォキ シ） 一 3 —二 ト ロ フ ェニル） — 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 7 3 %) 。
[0304] m, p . 1 9 7 — 1 9 9 。C (分解）
[0305] ^ - NM R ( D M S O - d 6 ) δ ;
[0306] 8.45 (d, 1H， J = 2.4Hz),
[0307] 8.10 (dd_a 1H, J = 8.8Hz, J = 2.4Hz) ,
[0308] 7.20 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.35 (t, 2H, J = 4.8Hz) _;
[0309] 3.86 (t, 2fi, J = 4.8Hz) , 3.63 (q, 2H, J = 7.0HZ)：
[0310] 2.79 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0Hz).
[0311] 実施例 4 0
[0312] 2 - ( 4 —イ ソペンチルォキ シー 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 —メ チル一 5 _チアゾ一ルカルボン酸 （収率 6 8 % ) 。
[0313] m. . 2 1 7 — 2 1 9 。C
[0314] 1 H - N M R ( C D C 1 ₃ ) 6 ；
[0315] 8.41 (d, 1H, J = 2.2Hz),
[0316] 8.09 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,
[0317] 7.13 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.20 (t, 2H, J = 6.4Hz) ,
[0318] 2.77 (s, 3H) , 1.6-2.0 (m, 3H) ,
[0319] 0.98 (d, 6H, J = 5.9Hz) .
[0320] 実施例 4 1
[0321] 2 — ( 4 - n ^キ シルォキ シ一 3 —ニ ト ロ フエニル） 一
[0322] 4 一メ チル一 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 6 2 % ) 。 m. P . 1 9 4 - 1 9 5 t
[0323] Ή - N R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0324] 8.41 (d, 1H, J = 2.2Hz),
[0325] 8.19 (dd, 1H, J = 9.0Hz, J = 2.2Hz) ,
[0326] 7.47 (d, 1H, J = 9.0H2) , 4.24 (t， 2H, J = 6.2Hz) ,
[0327] 2.67 (s, 3H) , 0.75 - 1.97 (m, IIH) .
[0328] 実施例 4 2
[0329] 2 — ( 4 - ( 2 —ェチルブチルォキ シ） — 3 —ニ ト ロフユ ニル） 一 4 —メ チルー 5 _チアゾールカルボ ン酸 （収率 5 9 %) 。
[0330] m. P . 2 3 0 - 2 3 1 。C
[0331] Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ；
[0332] 8.41 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,
[0333] 8.19 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.0Hz),
[0334] 7.50 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.15 (d, 2H， J-5.7Hz) ,
[0335] 2.68 (s, 3H) , 1.1-1.9 (m, 5H) ,
[0336] 0.91 (t, 6H, J = 6.6Hz) .
[0337] 実施例 4 3
[0338] 4 一ク ロ ロー 3 —二 ト ロべンゾニ ト リ ル 1 . 8 3 gおよび ネオペンチルアルコール 1 . 0 6 gを N , N— ジメ チルホル ムア ミ ド 1 0 mUこ溶かし、 0 ΐに冷却したのち水素化ナ ト リ ゥム （ 6 0 %in oil) 4 8 0 mgを徐々に加えた。 3 0分後 1 N塩酸を 1 3 ml加え、 析出した結晶を濾取し、 4 一ネオべン チルォキ シ一 3 —二 ト ロべンゾニ ト リ ル 2. 1 2 gを得た。 これにチオアセ トア ミ ド 1 . 2 gを加え、 塩酸で飽和した >； N—ジメ チルホルムア ミ ド 7 m 1中で 8 0 て， 1時間加熱した 反応後 3 0 mlの水と 2 N水酸化ナ ト リ ウム 1 8 ml中で中和し たのち、 下層を分離して乾燥した。 これをエタノール 3 0 ml に溶かし、 2. l l gの 2 —ク ロ ロアセ ト酢酸ェチルを加え て 5時間加熱還流した。 冷却後折出した結晶を濾取し、 さら にエタノ ールよ り再結晶して 4 一メ チル _ 2 — （ 4 一ネオべ ンチルォキ シ一 3 —二 ト ロ フエ ニル） 一 5 —チアゾ一ルカル ボン酸ェチル 2. 3 8 gを得た （収率 6 3 %) 。 これを.常法 により加水分解して、 得られた結晶を 8 0 %ェタノ一ル水溶 液から再結晶して、 4—メ チル一 2 — （ 4 一ネオペンチルォ キ シー 3 —二 ト ロ フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾール カルボン酸 1. 9 8 gを得た （収率 9 0 %) 。
[0339] m. P . 2 4 2 - 2 4 5 'C
[0340] 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0341] 8.47 (d、 1H, J = 2.2Hz) ,
[0342] 8.15 (dd, 1H， J = 8.8Hz, J = 2.3Hz),
[0343] 7.12 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.80 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) ,
[0344] 1.09 (s， 9H) .
[0345] 実施例 4 4
[0346] 実施例 3 7 と同様にして、 2 — （ 4 一クロロ ー 3 —二 トロ フエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル をピペリ ジン中で反応させたのち、 得られた 4 —メチルー 2 - ( 3 —二 ト ロ 一 4 ー ピペリ ジノ フ エニル） 一 5 —チアゾ一 ルカルボン酸ェチルを常法によ り加水分解して 4 ーメ チルー 2 — （ 3 —ニ ト ロ 一 4 —ピペ リ ジノ フ エニル） 一 5 —チアゾ 一ルカルボン酸 1 3 5 mgを得た （収率 6 3 % ) 。
[0347] m. P . 2 4 9 — 2 5 1 て （分解）
[0348] Ή - N M R ( D M S O - d ₆. ) δ ；
[0349] 8.30 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0350] 8.01 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,
[0351] 7.31 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.0-3.3 (m, 4H) ,
[0352] 2.66 (s, 3H) , 1.5- 1.8 (m, 6H) .
[0353] 実施例 4 5
[0354] 実施例 3 7 と同様にして 2 — （ 4 —ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロフ ェニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを モルホ リ ン中で反応させたのち、 得られた 4 —メ チルー 2 - ( 4 _モルホ リ ノ ー 3 —二 ト ロ フ エニル） 一 5 —チアゾール 力ルポン酸ェチルを常法によ り加水分解して 4 ーメ チルー 2 一 （ 4 一モルホ リ ノ 一 3 _ニ ト ロ フ エ ニル） _ 5 —チアゾー ルカルボン酸を得た （収率 7 1 % ) 。
[0355] m. P . 2 5 1 - 2 5 2 て
[0356] Ή - N M R ( D M S O - d _b ) δ ；
[0357] 8.35 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0358] 8.08 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,
[0359] 7.36 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.6 - 3.9 (m_: 4H) ,
[0360] 3.0-3.3 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H) .
[0361] 卖施例 4 6
[0362] 実施例 3 7 と同様にして 2 — ( 4 — ク ロ 口 — 3 —ニ ト ロフ ェニル） — 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸工チルを 1 ーメ チルビペラジ ン中で反応させたのち得られた 4 ーメ チ ルー 2 — ( 4 - ( 4 ーメ チルビペラ ジニル） 一 3 —二 ト ロフ ヱニル） 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを常法により加 水分解して 4 ーメ チルー 2 - ( 4 ( 4 ーメ チルビペラジニ ル） 一 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 5 チァゾ一ルカルボン酸を 得た （収率 5 8 %) 。
[0363] m. P . 2 1 8 — 2 2 0。C
[0364] ^J H - NM R ( D M S O 一 " ） <5 ;
[0365] 8.33 (d₅ 1H, J = 2.2Hz),
[0366] 8.05 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,
[0367] 7.37 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 2.9— 3.4 (m, 4H) ,
[0368] 2.66 (s, 3H), 2.3-2.7 (m, 4H) ₃ 2.29 (s, 3H) .
[0369] 実施例 4 7
[0370] 2— （ 4 —ク ロ ロー 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 ーメ チル一
[0371] 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 2 0 0 mgをィ ソプロパノー
[0372] Jレ 5 mlに懸濁し、 室温下、 水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 %in oil)
[0373] 6 O mgを加えた。 2 0時間後水 2 0 mlを加え、 結晶を濾取し てエタノールより再結晶すると 2 ― ( 4 —ィ ソブロボキシー 3 —二 ト ロ フエニル） 一 4ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸イ ソプロ ピルエステル 1 6 5 mgが得られた （収率 7 4 %) m. P . 9 1 - 9 2 *C
[0374] ¹ H - N M R ( C D C " ) 6 ；
[0375] 8.37 (d, 1H， J = 2.2Hz) _:
[0376] 8.07 (dd, 1H, J = 8.9Hz, J = 2.2Hz) ,
[0377] 7.15 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 5.1—5.4 (m, 1H) ,
[0378] 4.6-4.9 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) ₅ 1.2— 1.6 (m, 12Hj . 実施例 4 8
[0379] 実施例 4 7 と同様にして 2 — （ 4 —ク ロ口 一 3 —ニ ト ロフ ェ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 2 0 0 nigから 2 — ( 4 —イ ソ ブチルォキ シ一 3 —二 ト ロ フ エ ニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ィ ソ ブチル エステル 1 6 O mgが得られた （収率 6 7 %) 。
[0380] m. P . 1 1 2 — 1 1 3 。C
[0381] Ή - N M R ( C D C 1 ₃ ) δ ；
[0382] 8.43 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0383] 8.10 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,
[0384] 7.11 (d, 1H, J==8.8Hz) , 4.09 (d, 2H， J = 6.6Hz) ,
[0385] 3.93 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.77 (s, 3H) ,
[0386] 1.9-2.4 (m, 2H), 0.9— 2.2 (m, 12H) .
[0387] 荬施例 4 9
[0388] ( 1 ) 2 — （ 4 ー ヒ ドロキ シ一 3 —二 ト ロ フ エニル） 一 4 — メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 5. 0 gをェタノ ール 1 2 0 mlおよび酢酸ェチル 6 0 mlに溶かし、 濃塩酸 2 ml および、 1 0 %パラジゥム触媒 5 0 O m を加え、 水素雰囲気 下室温で一昼夜攪拌した。 反応後、 メ タ ノ ールおよび水を加 えて濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた結晶を 2 N塩酸 2 5 mlおよびァセ ト ン 2 5 mlに懸濁し、 これに亜硝酸ナ ト リ ウム 1 . 2 gを 8 mlの水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下し た。 一方、 塩化第一銅 2. 2 gを 2 N塩酸 1 5 mlに懸濁し、 先のジァゾ二ゥム塩溶液を氷冷下で徐々に加えた。 滴下終了 したのち、 反応液を 6 0 'Cに加温し一時間後、 水 1 0 0 mlを 加え、 折出した結晶を濾取した。 これをシリ 力ゲルク 口マ ト グラフィ一により精製すると 4. 4 gの 2 — ( 3 —ク ロロ ー 4 ーヒ ドロキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカ ルボン酸ェチルが得られた （収率 9 1 %) 。
[0389] ( 2 ) ( 1 ) で得られたフヱノール誘導体 3 0 0 nigを N , K —ジメチルホルムア ミ ド 5 mlに懸濁し、 無水炭酸力 リ ウム 6 9 0 mgおよびェチルプロマイ ド 5 5 0 ni を加え、 7 0 °Cで 一昼夜攪拌した。 反応終了後、 水にあけエーテルで抽出した のち有機層を濃縮すると結晶性の生成物が得られた。 これを 常法により加水分解したのち再結晶により精製すると 2 3 0 m の 2 — （ 3 —ク ロロー 4 一エ トキシ'フエニル） 一 4 —メ チ ルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた （収率 7 1 % ) 。
[0390] m. P . 2 1 9 — 2 2 0 'C
[0391] J H - NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0392] 7.96 (d, 1H, J = 2.4Hz),
[0393] 7.82 (dd, 1H， J = 8.6Hz, J = 2,4Hz),
[0394] 7.23 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.20 (q, 2H, J = 7.0Hz) ,
[0395] 2.66 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H, J = 7.0Hz) .
[0396] 以下同様にして次の化合物を製造した。
[0397] 実施例 5 0
[0398] 2 - ( 3 —ク ロ口 一 4 一イ ソプロポキシフエニル） 一 4 — メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 5 % ) 。
[0399] m. P . 1 9 9 - 2 0 0 。C
[0400] ^J H - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0401] 7.98 (d, 1H, J = 2.2Hz) , 7.86 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,
[0402] 7.26 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.78 (q, 1H, J = 6.2Hz) :
[0403] 2.66 (s, 3H) , 1.34 (d, 6H, J = 6.2Hz) .
[0404] 実施例 5 1
[0405] 2 — （ 3 —ク ロ ロ ー 4 —イ ソブチルォキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 8 % ) 。
[0406] m. p . 1 8 2 — 1 8 3 。C
[0407] Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;
[0408] 7.98 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,
[0409] 7.87 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 2.0Hz) ,
[0410] 7.23 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 3.92 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.66 (s, 3H), 1.9-2.3 (m, 1H),
[0411] 1.03 (d, 6H_S J = 6.6Hz) .
[0412] 実施例 5 2
[0413] 2 — ( 3 _ク ロ 口一 4 —イ ソペンチルォキ シフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 7 % ) 。 m. P . 1 6 5 — 1 6 6 て
[0414] Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ；
[0415] 7.98 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,
[0416] 7.88 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.0Hz) ,
[0417] 7.26 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.17 (t, 2H, J = 6.4Hz) , 2.66 (s, 3H) , 1.5-1.9 (m, 3H) ,
[0418] 0.96 (d, 6H， J = 5.9Hz) . 実施例 5 3
[0419] 2 — ( 3 -ク ロ ロー 4 一 （ 2 —ェチルブチルォキシ） フエ ニル） — 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 2 % ) 。
[0420] m . p . 1 δ 4 - 1 5 6 ΐ
[0421] ' H - N R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0422] 7.97 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,
[0423] 7.87 (dd, 1H, J = 8.6H_Z) J = 2.0Hz) ,
[0424] 7.26 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.04 (d, 2H, J = 5.1Hz) , 2.66 (s, 3H) , 1.3-1.8 (m, 5H) ,
[0425] 0.92 (d, 6H, J = 7.0Hz) .
[0426] 荬施例 5 4
[0427] 2 — ( 3 —ク ロ口一 4 一ネオペンチルォキシフエニル） 一
[0428] 4 —メチル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 4 9 %) 。 m. p . 2 1 8 - 2 2 0 *C
[0429] r H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;
[0430] 7.98 (d, 1H， J=2.2Hz),
[0431] 7.87 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.2Hz) ,
[0432] 7.21 (d, 1H, J = 8.6Hz), 3.79 (s, 2H)， 2.66 (s, 3H) _; 1.05 (s, 9H) .
[0433] 実施例 5 5
[0434] 2 — （ 3 —クロ 口一 4 — ( 2 —エ トキシェチルォキシ） フ ェニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率
[0435] 5 1 %) 。
[0436] m. P . 1 4 7 - 1 4 8 *C ¹ H - N M R ( D M S O' 一 " ) 6 ；
[0437] 7.99 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0438] 7.88 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.2Hz) ,
[0439] 7.27 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.2— 4.4 (m, 2H) ,
[0440] 3.7-3.9 (m, 2H) , 3.55 (q, 2H, J = 6.8Hz) ,
[0441] 2.66 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J = 6.8Hz) .
[0442] 荬施例 5 6
[0443] 2 — ( 3 —ク ロ 口 一 4 一 （ 2 —モルホ リ ノ エチルォキ シ） フ エ ニル） 一 4 _メ チル _ 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 5 7 % ) o
[0444] m. P . 2 0 7 - 2 0 9 t
[0445] ' H - N M R ( D M S O 一 " ） （5 ;
[0446] 7.98 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,
[0447] 7.87 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.0Hz) ,
[0448] 7.27 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.27 (t, 2H, J = 5.6Hz) , 3.5-3.7 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 5.6Hz),
[0449] 2.66 (s, 3H) , 2.4-2.7 (m, 4H).
[0450] 実施例 5 7
[0451] 2 - ( 3 — ク ロ 口 一 4 一 （ 2 — ビペリ ジノ エチルォキ シ） フエニル） — 4 一メ チル _ 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 4 9 % ) 。
[0452] m. P . 2 4 0 — 2 4 3 て （分解）
[0453] ' H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ；
[0454] 7.94 (d, 1H, J = 2.0Hz),
[0455] 7.81 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.0Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.32 (t, 2H, J = 5.5Hz) ₅ 2.94 (t, 2H, J =5.5Hz) , 2.66 (s, 3H) ,
[0456] 2.5-2.8 (m_: 4H) , 1.3— 1.8 (m, 6Ά) .
[0457] 実施例 5 8
[0458] 2 — （ 3 —ク ロ ロー 4 一 （ 4 一フルォロベンジルォキシ） フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 6 3 %) 。
[0459] in. P . 2 6 0 - 2 6 5 ΐ (舁華）
[0460] ^J H - N M R ( D M S O - d ₆ ) ^ ；
[0461] 8.01 (d, U, J = 2.2Hz),
[0462] 7.90 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2. Hz) ₃
[0463] 7.1-7.7 (m, 5H), 5.28 (s, 2H) , 2.66 (s, 3H) .
[0464] 実施例 5 9
[0465] ( 1 ) 実施例 3 1 と同様にして 4 一クロロー 3 —二 トロベン ズアルデヒ ド 5. 0 gより 2 — （ 4 一ク ロロー 3 —二 ト ロフ ェニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル
[0466] 4. 6 gを得た （収率 5 1 %) 。 これを 1. 0 g とり、 モル ホリ ン 1 0 ml中で 2時間攪拌したのち水 3 0 mlを加え、 結晶 を濾取した。 この結晶をエタノールより再結晶して 4 —メ チ ル一 2 — ( 4 —モルホ リ ノ 一 3 —二 トロフエニル） 一 5 —チ ァゾ一ルカルボン酸ェチル 1. 0 2 gを得た （収率 8 9 %) 。
[0467] ( 2 ) この 4 一メ チル一 2 - ( 4 —モルホリ ノ ー 3 —ニ ト ロ フエニル） 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 1. 0 gをェ タノ ール 8 0 mlに懸濁し、 1 0 %パラジゥム触媒 2 0 0 mgを 加え水素雰囲気下で攬拌した。 7時間後、 触媒を濾まし、 濾 液を濃縮したのち得られた結晶生成物を 5 N塩酸 1 O mlおよ びァセ ト ン 1 0 mlに懸濁し、 これに亜硝酸ナ ト リ ウ ム 1 8 0 nigを少量ずつ加えた。 一方、 塩化第一銅 3 4 0 ni を 2 Nの塩 酸 5 mlに懸濁し、 これに先のジァゾニゥム塩溶液を氷冷下徐 々に加えた。 滴下終了後、 6 0てで 3 0分間加熱したのち水 を加えて析出した結晶を濾取した。 これをシ リ カゲルク ロマ トグラフィ一により精製すると 2 — （ 3 —クロロ ー 4 —モル ホ リ ノ フ エニル） 一 4 ーメ チルー 5 _チアゾ一ルカルボン酸 ェチル 5 2 0 mgが得られた。 これを常法により加水分解して. アセ ト ン一水より再結晶すると 2 — ( 3 —ク ロロ ー 4 一モル ホ リ ノ フ エニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 2 4 0 ragが得られた （収率 2 7 %) 。
[0468] m. P . 2 2 8 - 2 2 9 t (分解）
[0469] 1 H - N M R ( C D C 1 a + C D 3 0 D ) 6 ；
[0470] 7.89 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0471] 7.72 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 2.2Hz),
[0472] 7.05 (d， 1H， J = 8.4Hz) , 3.7-3.9 (m, 4H) ,
[0473] 2.9-3.1 (m, 4H), 2.64 (s, 3H) .
[0474] 以下同様にして次の化合物を製造した。
[0475] 実施例 6 0
[0476] 2 — ( 3 —ク ロ ロ ー 4 ー ピペリ ジノ フ エニル） 4 ーメ チ ルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 1 9 % ) 。
[0477] m. P . 2 2 7 - 2 3 0 ΐ (分解）
[0478] Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ；
[0479] 7.94 (d, 1H, J = 2.0Hz) , 7.84 (dd₅ 1H, J = 8.1H_Z! J = 2.0Hz) ,
[0480] 7.19 (d, 1H, J = 8.1Hz) _t 2.9— 3.2 (m, 4H) ,
[0481] 2.B6 (s, 3H) , 1.5— 1.8 (m, 6H) .
[0482] 荬施例 6 1
[0483] 2 - ( 3 — ク ロ 口 一 4 — ( 4 一ク ロ 口 フエ二ルチオ） フ エ ニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 3 2 % ) 。
[0484] m. P . 2 3 8 - 2 4 0 °C 5
[0485] o
[0486] ^ - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 ;
[0487] 8.05 (d, 1H, J = 1.8Hz) ,
[0488] 7.80 (dd, 1H, J = 8.41iz₅ J = 1.8Hz),
[0489] 7.55 (s, 4H) , 6.99 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 2.66 (s, 3H) . 実施例 6 2
[0490] 実施例 6 1 の製造中間体として得られた 2 — （ 3 —ク口口 - - ( 4 一ク ロ 口 フエ二ルチオ） フエニル） 一 4 一メ チル 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 3 5 0 m を酢酸 5 mlに懸 濁し、 3 0 %過酸化水素水 3 mlを加え 5時間攪拌した。 反応 後水を加えて圻出した結晶を濾取し、 シリ カゲルク ロマ トグ ラフィ一により精製したのち、 常法により加水分解すると 2 ― ( 3 —ク ロ ロ ー 4 — ( 4 ' —ク ロ 口フエニルス ,レフ ィ ニル） フエニル） 一 4 一メ チル一 5 チァゾ一ルカルボン酸 8 5 nig が得られた （収率 2 6 %) 。
[0491] m. P . 2 5 7 - 2 5 9
[0492] 1 H - N M R ( D M S O d _b ) δ
[0493] 8.0-8.4 (m, 3H) , 7.70 (q, 4H, J = 8.8Hz) , 2.68 (s, 3H) .
[0494] 荬施例 6 3
[0495] ( 1 ) ( 4 — ヒ ドロキシ— 3 —ニ ト ロフエニル） 一 4 メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 5. 0 gをェタノ ール 1 2 0 m 1および酢酸ェチル 6 0 m 1に溶かし、 1 0 %パラ ジゥム触媒 5 0 O mgを加え、 水素雰囲気下室温で一昼夜攪拌 した。 反応後、 ク ロ口ホルムを加えて濾過し、 濾液を濃縮し た。 得られた結晶を臭素水素酸 2 mK 水 1 0 mlおよびァセ ト ン 2 5 mlに懸濁し、 これに亜硝 5 酸ナ ト リ ウム 1 . 2 gを 8 ml の水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下した。 一方、 臭化 第一銅 2. 2 gを臭化水素酸 2 mlおよび水 1 0 mlに懸濁し、 先のジァゾ二ゥム塩溶液を氷冷下で徐々に加えた。 滴下終了 したのち、 反応液を 6 0 てに加温し一時間後、 水 1 0 O mlを 加え、 圻出した結晶を濾取した。 これをシリ 力ゲルク 口マ ト グラフィ一により精製する と 3. 6 g の 2 — （ 3 —プロモ一 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ルカ ルボン酸ェチルが得られた （収率 6 5 %) 。
[0496] ( 2 ) ( 1 ) で得られたフユノ ール誘導体 3 4 0 ragを N > N ージメ チルホルムァ ミ ド 5 mlに懸濁し、 無水炭酸力リ ゥム 6 9 0 mgおよびイ ソプチルブロマイ ド 6 9 0 mgを加え、 7 0 てで一昼夜攪拌した。 反応終了後、 水にあけエーテルで抽出 したのち有機層を濃縮すると結晶性の生成物が得られた。 こ れを常法により加水分解したのち再結晶により精製すると 3 1 0 mgの 2 — ( 3 —ブロモ一 4 —イ ソブチルォキシフエ二 ル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた (収率 7 8 %) 。
[0497] m. P . 2 0 0 - 2 0 2
[0498] Ή - NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0499] 8.18 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,
[0500] 7.88 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.2Hz) ,
[0501] 7.19 (d, 1H, J = 8.6flz) , 3.89 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.66 (s, 3H) , 2.0-2.3 (m_s 1H),
[0502] 1.03 (d, 6H, J = 6.4Hz) .
[0503] 以下同様にして次の化合物を製造した。
[0504] 実施例 6 4
[0505] 2 — （ 3 —ブロモ一 4 — ( 2 —エ ト キ シェチルォキ シ） フ ヱニル） — 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 5 9 %) 。
[0506] m. p . 1 6 3 - 1 6 4 ΐ
[0507] ^ -NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0508] 8.14 (d, 1H, J-2.0Hz),
[0509] 7.91 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ₅
[0510] 7.23 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.2— 4.4 (m, 2H) ,
[0511] 3.7-3.9 (m, 210, 3.56 (q, 2H, J = 7.0Hz) _:
[0512] 2.66 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J = 6.8Hz) .
[0513] 実施例 6 5
[0514] 2— （ 3 —ブロモ一 4 — ( 4 —ク ロ 口 フエ二ルチオ） フエ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 8 %) 。
[0515] m, p , 2 3 2 - 2 3 ΐ Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0516] 8.20 (d, 1H, J = 1.8Hz) ,
[0517] 7.83 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 1.8Hz) ,
[0518] 7.56 (s, 3H) , 6.93 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 2.66 (s, 3H) . 荬施例 6 6
[0519] 2 - ( 3 —ブロモ一 4 —ピペリ ジノ フエニル） 一 4 —メ チ ル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 9 % ) 。
[0520] m. P . 2 2 1 - 2 2 4 (分解）
[0521] ' H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;
[0522] 8.11 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,
[0523] 7.87 (dd, 1H, J = 8.3Hz, J = 2.0Hz) ,
[0524] 7.17 (d, 1H, J = 8.3Hz) , 2.8— 3.2 (m, 4H) ,
[0525] 2.66 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 6H) .
[0526] 実施例 6 7
[0527] 2 - ( 3 —ァ ミ ノ 一 4 —イ ソブチルォキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 3 3 0 mgを塩化 メ チレン 1 5 mlに溶かし、 氷冷下ニ ト ロユウムテ ト ラフルォ ロボレー ト 1 3 0 mgを加え 4時間反応させた。 反応液を濃縮 後、 3 0 0 nmの U Vラ ンプを 2 0時間照射したのちシリ カゲ ルク ロマ トグラフ ィ ーで精製すると 2 — ( 3 —フルオロー 4 一イ ソブチルォキシフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一 ルカルボン酸ェチル 1 7 5 m が得られた。 これを常法により 加水分解したのちァセ ト ン—水より再結晶すると 2 — （ 3 — フルオロー 4 —ィ ソブチルォキシフエニル） ― 4 ーメ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 1 0 8 igが得られた （収率 3 5 %) ^l H - N R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0528] 7.6-8.0 (m, 2H) , 6.8-7.0 (m, 1H) ,
[0529] 3.83 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.70 (s, 3H) ,
[0530] 2.0-2.3 (m, 1H), し 05 (d, 6H, J = 6.6Hz) .
[0531] 実施例 6 8
[0532] 実施例 3 1 と同様にして、 3 , 5 —ジクロロー 4 ーヒ ドロ キシベンゾニ ト リル 3. 8 gより 2 — （ 3 , 5 —ジク ロ ロ一 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾ一ルカ ルボン酸ェチル 3. 2 gが得られた （収率 4 8 % ) 。 これを 3 3 0 nigとり、 N , N—ジメ チルホルムア ミ ド 5 m 1に懸濁し、 無水炭酸カ リ ウム 7 0 0 およびイ ソプロ ピルプロマイ ド 6 2 0眍を加え、 7 0 てで一昼夜攪拌した。 反応終了後、 水 にあけエーテルで抽出したのち有機層を濃縮すると結晶性の 生成物が得られた。 これを常法により加水分解したのち再結 晶により精製すると 2 5 0 mgの 2 — （ 3 , 5 —ジク ロ ロー 4 ーィ ソプロボキシフヱニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾール カルボン酸が得られた （収率 6 7 %) 。
[0533] m . p . 1 8 9 - 1 9 1 °C
[0534] ' H - NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ；
[0535] 8.03 (s, 2H) , 4.66 (q, 1Η, J = 6.2Hz) , 2.67 (s, 3H) ,
[0536] 1.34 (d, 6H, J = 6.2Hz) .
[0537] 以下同様にして次の化合物を製造した。
[0538] 実施例 6 9
[0539] 2 — ( 3 , 5 —ジク ロロー 4 一イ ソブチルォキシフエニル） — 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 4 %) 。 m. P . 2 2 0 — 2 3 0 て （分解）
[0540] • H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;
[0541] 8.01 (s, 2H) , 3.83 (d, 2H, J = 6.2Hz), 2.67 (s, 3H) , 2.0-2.3 (m, 1H) , 1.05 (d, 6H, J =6.6Hz) .
[0542] 実施例 Ί 0
[0543] 2 - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 一 （ 2 —ェチルブチルォキ シ） フ ヱ ニノレ） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率
[0544] 6 9 %) 。
[0545] 5
[0546] m. p . 1 8 9 — 1 9 1 て （ δ分解）
[0547] ' H - N M R ( D M S O — d ₆ ) '
[0548] 8.00 (s, 2H) , 3.95 (d， 2H, J = 6.2H_Z) , 2.67 (s， 3H) , 1.3-1.7 (m, 5H) , 0.95 (t, 6H， J =6.8Hz) .
[0549] 実施例 7 1
[0550] 2 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 一 イ ソ ペ ンチルォキ シフ エ 二 ル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 %) m . p . 1 9 3 - 1 9 4
[0551] ' H - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ;
[0552] 8.00 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 6.6Hz) , 2.67 (s, 3H) ,
[0553] 1.5-2.0 (m, 3H) , 0.95 (d, 6H, J =6.2Hz) .
[0554] 実施例 Ί 2
[0555] 2 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 一 （ 2 —モルホ リ ノ エチルォ キ シ） フ エ ニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボ ン酸 (収率 5 8 %)。
[0556] m. P . 2 3 8 — 2 4 0 °C (分解）
[0557] ' H - N R ( D M S O - ά _b ) 6 ； 8.00 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 5.7Hz),
[0558] 3.4-3.6 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 5.7Hz) ,
[0559] 2.67 (s_s 3H), 2.4-2.6 (m, 4H) .
[0560] 実施例 7 3
[0561] ( 1 ) 実施例 3 1 と同様にして 4 一シァノ安息香酸 5. 0 g よ り 2— （ 4 一カルボキ シフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チ ァゾールカルボン酸ェチル 3. 4 6 gを得た （収率 3 5 % )
[0562] ( 2 ) これを 1. 0 gと り 、 ベンゼン 2 0 mlに懸濁し、 チォ ニルクロライ ド 5 mlを加え、 8 0 'Cで 4時間反応させた。 こ れを濃縮乾固したのち、 再びベンゼン 3 0 mlに懸濁し、 塩化 アルミ ニウム 1. 1 5 gを加え 6 0 'Cで 1時間攪拌した。 反 応後、 氷水 3 0 gで分解したのち酢酸ェチル 5 0 mlで 2回抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄したのち濃縮した。 得られ た結晶をエタノ ールよ り再結晶して 2 - ( 4 一べンゾィ ノレフ ェニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 7 5 0 nigを得た。 これを常法により加水分解したのちヱタノ ールより再結晶して、 2 — （ 4 一べンゾィルフ ヱニル） 一 4 ―メチルー 5 —チアゾールカルボン酸 5 8 5 mgを得た （収率 5 3 %) 。
[0563] m. P . 2 1 7 - 2 1 8 °C
[0564] ^ - NMR ( D M S O - d 6 ) δ ;
[0565] 8.15 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.85 (d, 2H, J = 8,4Hz),
[0566] 7.45 -7.90 (m， 5H) , 2.71 (s, 3H) .
[0567] 同様にして以下の化合物を製造した。 荬施例 Ί 4
[0568] 4 ーメ チルー 2 — ( 4 — （ 4 —メ チルベンゾィ ノレ） フ エ二 ル） 一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 1 %) 。
[0569] m. p . 2 6 3 - 2 6 5
[0570] ' H - N M R ( C D C 1 ₃ ) (J ;
[0571] 8.14 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.6Hz) ,
[0572] 7.69 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.38 (d, 2H, J = 8.4Hz) ,
[0573] 2.71 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
[0574] 5
[0575] 実施例 7 5
[0576] 2 — ( 4 — ( 2 , 4 — ジメ チルベンゾィ ル） フ エニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 1 % ) 。 m. p . 1 8 4 - 1 8 6 *C
[0577] 1 H - N M R ( C D C 1 a ) 6 ；
[0578] 8.07 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 7.80 (d_: 2H, J = 8.6Hz) ,
[0579] 7.0-7.4 (m, 3H) , 2.72 (s, 3H)， 2.32 (s, 3H)，
[0580] 2.20 (s, 3H).
[0581] 実施例 7 6
[0582] 2 — （ 4 —イ ソ プロ ポキ シ一 3 —ニ ト ロ フ エ二ノレ） 一 4 一 メ チル -- 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 1 . 0 gをェタ ノ ール 2 0 mlおよび酢酸ェチル 2 0 mlに溶かし、 1 0 %パラ ジ ゥ ム触媒 1 0 O mgを加え、 水素雰囲気下室温で一昼夜攪拌し た。 反応後、 触媒を濾去し、 濾液を濃縮した。 得られた結晶 を濃塩酸 4 mlに溶解し、 これに亜硝酸ナ ト リ ウム 2 1 5 mgを 3 mlの水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下し、 3 0分後 飽和重曹水 4 0 mlで中和した。 一方、 シア ン化銅 6 2 0 nigお よびシアン化カリ ゥム 4 0 0 mgを水 1 0 mlに懸濁し、 1 0 'C で攪拌したのち氷冷した。 これに先のジァゾ二ゥム塩溶液を 氷冷下で徐々に加えた。 滴下終了したのち、 反応液を 6 0 て に加温し一時間後、 酢酸ヱチル 1 0 O mlで抽出した。 有機層 を濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィ一に より精製すると 4 0 0 ra の 2 — ( 3 —シァノ 一 4 —イ ソプロ ポキシフエニル） ― 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 ェチルが得られた （収率 4 2 %) 。
[0583] これをエタノール 3 mlおよびテ ト ラヒ ドロフラ ン 4 mlに溶 解させたのち 1 N水酸化ナ トリウム 2 miを加え 6 0 'Cで 1時 簡加水分解した。 溶媒を留去したのち 1 N塩酸で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 得られた固体をエタ ノールより再結晶する と 2 9 5 m の 2— ( 3 —シァノ ー 4 一 イ ソプロポキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾ一ルカ ルポン酸が得られた （収率 8 0 %) 。
[0584] m. P . 2 2 0 - 2 2 2
[0585] ^ - NMR ( D M S O d - 6 ) δ ;
[0586] 8.24 (d 1H J = 2.6Hz) 8.19 (dd 1H J = 9.0Hz J = 2.6flz)
[0587] 7.38 (d 1H J = 9.0Hz) 4.89 (m 1H)
[0588] 2.67 (s 3H) 1.38 (d 6H J = 5.9Hz)
[0589] 以下同様にして次の化合物を製造した。
[0590] 実施例 7 7
[0591] 2— （ 4 —イ ソブチルォキ，シ一 3 —ニ ト ロフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチルより 2 — ( 3 — シァノ ― 4 —ィ ソブチルォキシフエニル） 一 4—メチルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た （収率 3 3 % ) 。
[0592] m. P . 2 3 8 — 2 3 9 て （分解）
[0593] ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0594] 8.21 (d 1H J = 2.3Hz) 8.11 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.3Hz) 7.03 (d 1H J = 8.9Hz) 3.91 (d 2H J = 6.6Hz)
[0595] 2.80 (s 3H) 2.21 (m 1H) 1.10 (d 6H J = 6.6Hz)
[0596] 荬施例 7 8
[0597] 2 — ( 4 —ネオペンチルォキ シー 3 _ニ ト ロ フ エ 二ル.） - 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルよ り 2 — ( 3 一 シァノ 一 4 —ネオペンチルォキ シフ エニル） 一 4 一メ チル _ 5 —チアゾールカルボン酸を得た （収率 3 9 % ) 。
[0598] m . . 2 2 1 - 2 3 6 °C
[0599] 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0600] 8.21 (d 1H J = 2.3Hz) 8.11 (dd 1H J = 9.0Hz J = 2.3Hz)
[0601] 7.02 (d 1H J-9.0Hz) 3.77 (s 2H)
[0602] 2.80 (s 3H) 1.11 (s 9H)
[0603] 実施例 Ί 9
[0604] 2 — ( 4 — イ ソ ペンチルォキ シ一 3 _ニ ト ロ フ エニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルよ り 2 — ( 3 一 シァノ 一 4 ー ィ ソ ペンチルォキ シフエニル） 一 4 ーメ チル — 5 —チアゾールカルボン酸を得た （収率 2 9 % ) 。
[0605] m. P . 2 3 2 - 2 3 4 °C
[0606] l H - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ;
[0607] 8.25 (d 1H J = 2.0Hz) 8.20 (dd 1H J=8.9Hz J = 2.0Hz)
[0608] 7.37 (d 1H J = 8.9Hz) 4.25 (t 2H J = 6.5Hz) 2.67 (s 3H) 1.6〜1.9 (m 3H) 0.98 (d 6H J = 6.6Hz) 実施例 8 0
[0609] 2 - ( 4 一 （ 2 —エ ト キ シェチルォキ シ） 一 3 —二 ト ロ フ ェニル） ― 4 ーメ チル— 5 一チアゾ一ルカルボン酸ェチルよ り 2 — （ 3 — シァノ ー 4 一 （ 2 —エ ト キ シ工チルォキ シ） フ ェニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た (収率 2 3 % ) 。
[0610] m. P . 2 0 6 - 2 0 7
[0611] ¹ H - M R ( D M S O d - 6 ) δ ；
[0612] 8.25 (d 1H J = 2.0Hz) 8.20 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.0Hz) 7.38 (d 1H J = 8.9Hz) 4.36 (m 2H) 3.78 (m 2H)
[0613] 3.56 Cq 2H J = 6.9Hz) 2.67 (s 3H) 1.15 (t 3H J = 6.9Hz) 実施例 8 1
[0614] 4 —メ チル一 2 — ( 4 —モルホ リ ノ ー 3 —ニ ト ロ フエニル） 一 5 —チアゾールカルボン酸ェチルよ り 2 — （ 3 — シァノ 一 4 —モルホ リ ノ フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカ ルボン酸を得た （収率 2 2 %) 。
[0615] m. P . 2 5 2 - 2 5 5
[0616] 1 H - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；
[0617] 8.12 (d 1H J = 2.0Hz) 8.02 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.0Hz)
[0618] 6.96 (d 1H J = 8.9Hz) 3.84 (m 4H) 3.27 (m 4H)
[0619] 2.70 (s 3H)
[0620] 実施例 8 2
[0621] 4 ーメ チルー 2 — （ 3 —二 ト ロ 一 4 — ピペリ ジノ フエ ニル） - 5 —チアゾールカルボン酸ェチルよ り 2 — （ 3 — シァノ 一 4 ーピペリ ジノ フエニル） 一 4 ーメ チル一 5 —チアゾールカ ルボン酸を得た （収率 2 8 % ) 。
[0622] m. P . 2 3 0 - 2 3 2
[0623] 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；
[0624] 8.17 (d 1H J = 2.3Hz) 8.03 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.3Hz)
[0625] 7.03 (d 1H J = 8.9Hz) 3.29 (m 4H)
[0626] 2.73 (s 3H) 1.5〜1.8 (m 6fl)
[0627] 荬施例 8 3
[0628] 2 — （ 3 —ブロモ一 4 —イ ソブチルォキ シフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 1 0 0 mg、 ヨウ 化銅 9 5 mgおよび ト リ フルォロ酢酸ナ ト リ ウム塩 1 4 0 mgを N—メチルピロ リ ドン 2 mlに懸濁し、 窒素雰囲気下 1 4 0 て で 4時間加熱した。 反応後、 残渣から酢酸ェチルで抽出し、 濃縮したのち得られた粗結晶をシリ カゲルク ロマ トグラフィ により精製する と 2 — （ 4 —イ ソブチルォキシ一 3 — ト リ フ ルォロメ チルフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカル ボン酸ェチル 8 0 mgが得られた。 これを常法により加水分解 したのちへキサン一エーテルより再結晶する と 5 0 mgの 2 — ( 4 —ィ ソブチルォキシー 3一 ト リ フルォロメ チルフエニル） - 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた （収率 5 6 %) 。
[0629] m . p . 2 0 & — 2 1 1 て
[0630] ■ H - N M R C C D C l s ) ^ ;
[0631] 8.21 (d 1H J = 2.3Hz) 8.09 (dd 1H J = 8.7Hz J = 2.3Hz)
[0632] 7.03 (d 1H J = 8.9Hz) 3.89 (d 2H J = 6.0Hz) 2.80 (s 3H) 2.1〜2.3 (m 1H) 1.07 (d 6H J = 6.6Hz) 実施例 8 4
[0633] 実施例 8 3 と同様にして 2 — （ 3 —プロモー 4 一ネオペン チルォキシフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸ェチルから 4 ーメ チル一 2 — ( 一ネオペンチルォキシ — 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） 一 5 —チアゾールカル ボン酸が得られた （収率 4 8 %) 。
[0634] m. P . 2 0 3 - 2 0 4 °C
[0635] ^ - N M R ( D M S O d - 6 ) δ
[0636] 8.15 (m 2H) 7.33 (d 1H J = 8.9Hz) 3.84 (s 2H)
[0637] 2.67 (s 3H) 1.04 (s 9H)
[0638] 実施例 8 5
[0639] 2 - ( 3 —ブロモー 4 一ネオペンチルォキシフヱニル） ― 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 1 2 0 m . ョ ゥ化銅 1 0 0 m およびヨウ化リチウム 8 0 mgを N—メチルビ ロリ ドン 2 mlに懸濁し、 1 5 0 'Cで 4時間加熱した。 反応後、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 濃縮したのち得られた粗結晶を シリ カゲルク ロマ トグラフ ィ により精製する と 2 — （ 3 —ョ 一ドー 4 —ネオペンチルォキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 一チアゾールカルボン酸ェチル 9 5 mgが得られた。 これを常 法により加水分解したのちへキサン一エーテルより再結晶す ると 6 3 mgの 2 — ( 3 —ョードー 4 —ネオペンチルォキシフ ェニル） — 4 ーメ チル一 5 —チアゾールカルポン酸が得られ た （収率 5 8 %) 。
[0640] m. p , 1 9 4 - 1 9 5 °C ' H - N M R ( D M S 0 d - 6 ) δ ;
[0641] 8.42 (d 1H J = 2.0Hz) 7.90 (d 1H J = 8.9Hz J = 2.0Hz) 6.80 (d 1H J = 8.9Hz) 3.71 (s 2H)
[0642] 2.79 (s 3H) 1.12 (s 9H)
[0643] 実施例 8 6
[0644] 2 — ( 4 — イ ソ ブチルォキ シフ エ ニル） 一 4 一メ チル _ 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 1 5 0 ragを二塩化メ チ レ ン 2 m 1に溶かし、 氷冷下、 四塩化チタ ン 1 . 8 m 1を加えた。 1 5 分後、 ct , 一 ジク ロ ロメ チルメ チルエーテノレ 0 . 8 mlを滴 下したのち、 0 'Cで 1時間攪拌し、 さ らに 4 0 'Cで一昼夜反 応させた。 反応混合物を氷水にあけて酢酸ヱチルで抽出し、 濃縮したのち、 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ により精製すると 2 — （ 3 — ( a , α —ジク ロ ロメ チル） 一 4 —ィ ソブチルォキ シフ エニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ 一ルカルボン酸ェチル 6 0 m が得られた。 これを常法により 加水分解したのちへキサ ン一エーテルより再結晶すると 4 5 mgの 2 — ( 3 —ホルミ ル一 4 一 イ ソブチルォキ シフ エ ニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた （収率 2 2 % ) 。
[0645] m. . 2 1 3 - 2 1 7 ΐ
[0646] 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；
[0647] 10.53 (s 1H) 8.50 (br.s 1H) 8.36 (s 1H) 7.07 (br.s 1H)
[0648] 3.95 (d 2H J = 5.6Hz) 2.86 (s 3H)
[0649] 2.1〜2.2 (m 1H) 1.02 (d 6H J = 6.6Hz) 室施例 8 7 〜 1 1 0
[0650] 以上の実施例に記載したいずれかの方法に従い、 それぞれ 次の化合物を得た。
[0651] 震03 ssー』 -
[0652] CO) s卜 Q. ) s i, 0
[0653]
[0654] ： '
[0655] 、
[0656] X
[0657] <
[0658] NI 0卜 9ol/l6dfAcd
[0659]
[0660] 6
[0661] 薬揮試験 1 ( i n v i t r o測定方法）
[0662] ( 1 ) 試験化合物の調製
[0663] 試験化合物 （表 1記載の実施例 N'o. の化合物） をジメチル スルホキサイ ドに溶解後、 5 O mMリ ン酸緩衝液で希釈し、 所 定濃度の水溶液を調製した。
[0664] ( 2 ) 測定方法
[0665] キサンチンォキシダ一ゼ （バタ一ミルク由来、 Sigma Chemical Company 製） 3 milを舍有させた pH 7. 4 のリ ン酸緩衝 液 3 ml中に、 キサンチン 4 5 nmole および種々の濃度に調製 した試験化合物を添加して 3 7 てで反応させ、 分光光度計じ - 3 2 0 0 (日立製） を用いて、 尿酸生成に基ずく 2 9 2 nm における 0 Dの変化を経時的に測定し反応初速度を求めた。 阻害率は下記の式により求めた。
[0666] 阻害率 （％)
[0667] (対照の初速度）一（阻害荊を加えた場合の初速度） = X 100 対照の初速度
[0668] ( 1 ) で調製した試験化合物の各々について阻害率 （％) を 求め、 その値から、 キサンチンォキシダーゼ （ X O D ) 阻害 の I C₅。値を算出した。 その結果を表 1にまとめた。
[0669] 表 1 OOH
[0670] 关 R . R 2 R 3 Y T ί r ^ _K5„0 (
[0671] i ¹、 丄 )ノ '！ 例 No.
[0672] 対照 ァ ロ プリ ノ ール 1.6 X 10-⁶ ；
[0673] 1 3 — 0— iso-Pr H H CH₃ 6. 7 10"^ε ：
[0674] ！
[0675] 2 4一 U― l so- r r Π n し H 3 2. 8 X 10- ³ ；
[0676] 3 Π n し 113 1. 4 xio ！
[0677] Π
[0678] 4 n H CH₃ 9. 0 X 10" ⁷ ；
[0679] 0一 r c u
[0680] 5 0 し Γ 3 n H CH₃ 6. 3 X 10- ^{1 0}
[0681] 6 4 - CF₃ H H CH₃ 3. 1 10"⁷ ；
[0682] 7 4 ~ 0CH_z— <Q> H H CH₃ 6 6 X 10 " ⁸ ' i
[0683] 8 4 - 0 (CH₂) 厂 ( H H CH₃ 3. 2 X 10- ⁹ ,!
[0684] 9 4 - 0CH₂ — <^ -Cl H H CH₃ 1. 7 χιο-^ε
[0685] 10 4 - 0CH₂ — < > - F H H CH₃ 3. 1 10'^g
[0686] 4 -OCHgCOOH H H CH₃ 7. 7 X10-³ ；
[0687] 12 4一 0 (CH₂) 4COOH H H ！ CH₃ 1. 2 X lO-c
[0688] 3 - COOH H H CH₃ 3. 2 X 10" ⁷ 表 1 (続く ）
[0689] 表 1 (続く ） 実施 R , R ₂ R ₃ Y I C ₅。 （ M ) 例 No.
[0690] 30 3 -CH₃ 4-OH 5-CH₃ CH₃ 4. 2 10-⁸
[0691] 31 3 - NO 4-0- iso-Pr H CH₃ 5. 7 X 10- ^{1 0}
[0692] 3 一 N，O。 4- OCHz - (ノ ヽ H CH₃ 1. 8 x 10" ¹⁰
[0693] 33 3 -N0₂ 4-OEt H CH₃ 3. 6 X 10" ¹⁰
[0694] 34 3 — N0₂ 4-0- i so- Bu H CH₃ 2. 4 X 10-⁹
[0695] ；
[0696] 35 3 -N0₂ 4-S- iso-Pr H CH₃ 3. 0 10" ' ⁰
[0697] 36 3 - N0₂ 4-S-(f¾-Cl H CH₃ 2. 0 X 10— ' ¹
[0698] 37 3一 N0₂ 4-NEt₂ H CH₃ 1. 8 10'⁹
[0699] 38 3 -N0₂ ⁴Ό H CH₃ 1. 8 X lO"⁹ 1
[0700] 39 3 -N0_Z 4-0(CH₂) ₂0Et H Cfl₃ 2. 9 X 10一 ⁹
[0701] 40 3 -N0₂ H CH₃ 6. 7 X 10- ¹⁰
[0702] 41 3 - N0₂ 4-0(CH₂) ₅CH₃ H CH₃ 3. 2 X 10" ¹⁰
[0703] 42 3 -N0₂ 4-。/^ 、、 H CH₃ 2. 0 X10"⁹
[0704] 43 3 -N0₂ H CH₃ 6. 4 10" ¹⁰
[0705] 44 3 -N0₂ 4-N ヽ H CH₃ 1. 6 X10- ⁹
[0706] 45 3 -N0₂ 4-N 0 H CH₃ 1. 8 X 10"⁹ i
[0707] ！ 表 1 (続く ）
[0708] s
[0709]
[0710] 0ん 9l0/l6df/lOd 6.Z60/Z6 OM
[0711] 薬理試験 2 経口投与測定
[0712] 1群 6匹の I C R系雄性マウス （ 7週齢前後） に、 5 %ァ ラ ビアゴム液に懸濁した試験化合物 （表 2記載の実施例 o. の化合物 ： 投与量 1 rag/kg) を経口ゾンデを用いて強制経口 投与した。 投与 2時間後、 エーテル麻酔下に開胸して心臓採 血し、 常法により血清を分離した。 血清尿酸は尿酸測定キッ ト （ U A試薬 ； 国際試薬） を用い 生化学自動分析装置
[0713] (F 1 e i gem ； Electro-Nucleonics Inc 製） にて測定し、 尿 酸低下率を下記の式により求めた。
[0714] 尿酸低下率 （％)
[0715] (対照動物の尿酸値）一（試験化合物投与動物の尿酸値）
[0716] X100 対照動物の尿酸値
[0717] 得られた結果を表 2にまとめた。
[0718] 表 2
[0719] 表 _ 2 ( き )
[0720] 表 2 (続き）
[0721] iPr
[0722] 0₂
[0723] No. 48 iBuO
[0724] 薬理試験 3 イ ンターロイキ ン l産生龃害作用
[0725] B A L Bノ c マウ ス （雄性、 8週齢） に 5 %オイ スターグ リ コ一ゲン溶液 1 mlを腹腔内に投与し、 4 日後に浸潤してき た腹腔浸出細胞をプラ スチックディ ッ シュに 2時間付着させ マク ロファージ （ 1 X 1 0 ⁶ 細胞） に L P S 1 g /mlを 作用させ 2 4時間内に上清中に遊離するィ ンタ一ロイ キ ン' 1 を E L I S A法により測定した。 試験化合物 （表 2記載 0実 施例 No. の化合物） を 1 0— ⁶Mになるような濃度に調製し、 ユン トロールの産生量に対する抑制率で表した その結果を
[0726] ¾ 7こ。
[0727] 表 3
[0728] M 3_ (続き）
[0729] 薬理試験 4 コラ一ゲン関節炎抑制作用
[0730] 1群 8匹のルイ ス ラ ッ ト （雄性、 6週齢） を用い、 ゥ シ D 型コ ラーゲンと フロイ ン ト の不完全ァジュノ ン ト の 1 ： 1 ェ マルジョ ンを背部皮内に抗原量 2 nigノ匹となるように注入し て関節炎を惹起した。 実施例 No.7 3 の化合物を 5 %ァラビ ァゴム溶液に懸濁し、 感作日より 1 0及び 5 0 nigZkgの 2群 で週 5回経口投与した。 一方、 コ ン ト ロールにはア ラ ビアゴ ム溶液のみを投与した。 感作 6週間後の右足容積の増加率を 測定し、 腫脹度として表し、 また、 血清の抗コラーゲン抗体 価を E L I S A法により測定した。 結果を表 4に示した。 表 4から、 本化合物は 1 0 , 5 0 ingZkg投与により足驄腫 脹を用量依存的に抑制した （抑制率はそれぞれ 4 4. 1 , 5 4 , 4 %) 。 また、 コラーゲン関節炎の発症に閬与してい る血清抗コラーゲン抗体価に対して本化合物は 1 0 , 5 0 rag /kg投与群において抑制傾向を示した。 以上から本化合物は 抗関節炎作用を有し、 その作用メ カニズムのひとつに抗コ ラ 一ゲン抗体が関与している可能性が示唆された
[0731] 表 _4
[0732]
[0733] * ； Ρ < 0 . 05 ； Ρ < 0 . 01 製剤例 1
[0734] 1錠が次の組成からなる錠剤を製造した
[0735] 実施例 3 1 の化合物 5 0 ig
[0736] 乳 糖 2 3 0 mg
[0737] じやがいもデンプン 8 0 mg
[0738] ポリ ビニルピロ リ ドン 1 1 mg
[0739] ステアリ ン酸マグネシゥム 5 踏
[0740] 3 1 6 mg
[0741] 上記実施例化合物、 乳糖及びガヤガイモデンプンを混合し これをポリ ビュルピロ リ ドンの 2 0 %ェタノ ール溶液で均等 に浸潤させ、 2 0 nmメ ッシュのふるいを通し、 4 5度で乾燥 させ、 かつ再び 1 5 nmメ ッ シュを通した。 こう して得られた 顆粒をステアリ ン酸マグネシゥムと混和して錠剤に圧縮した < 製剤例 2
[0742] 実施例 3 1 の化合物に代え実施例 & 9の化合物を用いる以 外製剤例 1 と同様の操作を繰り返した。 〔産業上の利用可能性〕
[0743] 本発明によれば、 痛風又は高尿酸血症等の処置に有効な 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体又はそれらの医薬上許容される 塩を含んでなる医薬組成物が提供されるので、 例えば、 医薬 品製造業で本発明は利用されるであろう。

权利要求:
Claims請 求 の 範 囲
1. 痛風又は高尿酸血症及びィ ンタ一ロイキ ン 1 の産生に 随伴する疾病からなる群から選ばれる疾病に有効量の下記式
( I ) で示される 2 —ァリ一ルチアゾ一ル誘導体又はその医 薬上許容される塩を含んでなる医薬組成物。 ヽ If ( I ) 上式中、
A r は、 無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル 基、 フリル基又はナフチル基を表わすか ； あるいは下記式 ( Π )
(この式中、 , R ₂ および R₃ は各々独立して水素原 子、 ノヽロゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 C j-. のアルキル基、 C 1 - 4 のノヽロアルキル基、 O R, S ( 0) „ R又は N R R ' (ここで、 nは 0〜 2の整数を表わし、 R _; R ' は独立して水素原子 ； 無置換若しく は置換された C のアルキル基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボ ニル基、 ァ リールカルボニル基又はァラルキル力ルボ二ル基 を表わすか ； あるいは Rと R ' がそれらの結合する窒素原子 と一緒になつて無置換若しく は置換された 5— 7員の異項環 を形成する原子である） で示される基であるか、 又は C O R (こ こで、 R " は無置換も し く は置換された 。のアルキ ル基、 ァ リ一ル基若し く はァラルキル基 ； ヒ ドロキ シ基 ； 無 置換若し く は置換された C 卜，。のアルコキ シ基、 ァ リ ールォ キシ基又はァラルキルォキ シ基 ； ァ ミ ノ基 ； 又は各々独立し て無置換若し く は置換された C 卜 _{1 0}のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基、 ァ リ ール （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ基若し く は 5 — 7員の環状のア ミ ノ基である） で示される基である） で示される基を表わし ；
X は水素原子 ； C卜₄ のァルキル基 ； 力ルボキ シル基 ；
C ! - ₅ のアルコ キ シカルボニル基、 力ルバモ イ ル基又は C i - のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボ二ル基を表 わし ；
Yは水素原子 ； C 4 のアルキル基 ； ヒ ドロキシ基 ； C ,— のアルコ キ シ基 ； カルボキ シル基 ； C , - 5 のアルコ キ シカル ボニル基 ； カノレバモ イ ル基 ； 又は C , ₄ のアルキル （モ ノ若 し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボ二ル基を表わす。
2. 前記式 （ I ) の A r が式 （ Π ) で示される基であって. R , , R ₂ 及び R ₃ の少な く とも 1 つの基が、 ハ ロゲン原子. ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基又は ト リ フルォロメ チル基 であるか ； あるいは式 O R , S ( 〇） „ R、 若し く は N R R ( こ こで、 n は 0〜 2 の整数を表わし、 Rは無置換若し く は 置換された C卜,。のアルキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基. アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボ二ル基若し く はァラ ルキルカルボ二ル基を表わし、 R ' は水素原子 ；又は無置換 若しく は置換された C卜 _t。のアルキル基、 ァ リール基、 ァラ ルキル基、 アルキルカノレボニスレ基、 ァ リ ールカルボニル基、 若しく はァラルキルカルボ二ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて無置換若し く は 置換された 5 — 7員の異項環を形成する原子である） で示さ れる基であるか、 又は C O R " (こ こで、 R " ば無置換もし く は置換された d— _t。のアルキル基、 ァ リ ール基若しく はァ ラルキル基 ； ヒ ドロキ シ基； 無置換若しく は置換された C _t— _{1 C}, のアルコ キ シ基、 ァ リ一ルォキシ基又はァラルキルォキ シ基 ； アミノ基 ； 又は各々独立して無置換若しく は置換された C のアルキル （モノ若しく はジ置換） ア ミノ基、 ァ リ ール （モ ノ若しく はジ置換） アミノ基又はァラルキル （モノ若しく は ジ置換） ァミノ基若しく は 5 — 7員の環状のァ ミノ基である、' で示される基である） で示される基を表わし ；
Xがカルボキ シル基； C , - ₅ のアルコキシカルボニル基 ； 力ルバモィ ル基 ； 又は Cい ₄ のァルキル （モノ若しく はジ置 換） ア ミノ カルポニル基である請求項 1記載の医薬組成物。
3. 下記式 ( I ) 上式中、
A rが無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル基. フリル基又はナフチル基であるか ； あるいは下記式 （ E )
この式中、 R i , R z 及び R ₃ の少な く とも 1 つの基が、 ハ 口ゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基ホルミル基又は ト リ フルォ ロメ チル基である力、、 あるいは式 O R _: S (〇） _n R、 若し く は N R R ' ( こ こで、 n は 0〜 2 の整数を表わし、 Rは無 置換若し く は置換された C , - ,。のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキノレカルボニル基、 ァ リ ールカルボ二ル 基若し く はァラ ルキルカルボ二ル基を表わし、 R ' は水素原 子 ； 又は無置換若し く は置換された Cい ,。のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァラルキル基、 アルキル力ノレボニル基、 ァ リ ーノレ カルボニル基、 若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わすか 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて無 置換若し く は置換された 5 — 7 員の異項環を形成する原子で ある） で示される基であり、 残りの基が水素原子であるか、 又は C 0 R 〃 （ こ こで、 R " は無置換も し く は置換された Cぃ,。のァルキル基、 ァ リ 一ル基若し く はァ ラルキル基 ； ヒ ド ロキ シ基 ； 無置換若し く は置換された C , 。のアルコ キ シ 基、 ァ リ ールォキ シ基又はァ ラルキルォキ シ基 ； ァ ミ ノ基 ； 又は各々独立して無置換若し く は置換された 。のアルキ ル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基、 ァ リ ール （モ ノ 若し く はジ置換） ア ミ ノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ基若し く は 5 — 7員の環状のァ ミ ノ基である） で示さ れる基である） で示される基を表わし ； Xが水素原子 ； C のァルキル基 ； 力ルボキシル基 ； C 1 - 5 のアルコキシカルボニル基 ； 力ルバモイ ル基 ； 又は
C 1 - 4 のアルキル （モノ若しく はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル 基であり ； そして
Yが水素原子、 — 4 のアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C卜 ₄ のアブレコキシ基、 カルボキシル基、 C 1 - 5 のァノレコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 又ば のアルキル （モノ若 しく はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表わすが ；
R！ , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルア ミ ノ基又はニ ト ロ基である場合に は、 残りの 2つの基の少なく とも 1つは水素原子以外の基を 表わし ； R 1 , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン 原子であり、 他の基の 1つが水素原子である場合には、 残り の基がハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルアミノ基又は ァシルァ ミノ基以外の基を表わすことを前提とする、 2 —ァ リ一ルチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩。
4. 前記式 （ I ) の A rが式 （ E ) で示される基であって、 R X がハロゲン原子、 ニ ト ロ基、シァノ基、 ホルミル基又は ト リ フルォ口メ チル基であり ； R ₂ が ト リ フルォ口メ チル基、 O R , S ( 0 ) „ R若しく は N R R ' (ここで、 nは 0〜2 の整数を表わし、 Rは無置換若しく は置換された Cい，。のァ ルキル基、 ァ リ ール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボニリレ 基、 ァリ一ルカルボニル基若しく はァラルキルカルボニル基 を表わし ； R ' ば水素原子 ； 又は無置換若しく は置換された
C !— , 0のァ レキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基、 ァノレキル カルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若し く はァ ラルキル カルボ二ル基を表わすか； 又は R と R ' がそれらの結合する 窒素原子と一緒になつて無置換若し く は置換された 5 — 7員 の異項環を形成する原子である） で示される基であり、 そし て R ₃ が水素原子若し く はハロゲン原子である、 請求項 3記 載の 2 —ァ リ ールチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容 される塩。
5. Xがカルボキ シル基 ； C t— ₅ のアルコ キ シ力 ルボ二ル 基 ； 力ルバモ イ ル基 ； 又は Cい ₄ のアルキル （モノ若し く は ジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基であり ； そして
Yが水素原子、 C ,_₄ のアルキル基 ； ヒ ドロキ シ基 ； 又は C , - 4 のアルコキシ基である、 請求項 4記載の 2 -ァ リ ール チァゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩。
6. 前記式 （ I ) の A r が式 （ Π ) で示される基であって. R , が m— ニ ト ロ基又は m— シァ ノ基であり、 R _z が O R ,
S ( 0 ) _n R若し く は N R R ' ( こ こで、 n は 0 〜 2 の整数 を表わし、 Rは無置換若し く は置換された C ,— のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基若し く はァ ラルキルカルボ二ル基を表わ し、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C ,-₁₀ のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカノレボ ニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若し く はァ ラルキルカルボ 二ル基を表わすか； 又は R と R ' がそれらの結合する窒素原 子と一緒になつて無置換若し く は置換された 5 — 7員の異項 環を形成する原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が水素原子であり ；
Xがカルボキ シル基、 C 1 - 5 のアルコ キ シカルボニル基、 力ルバモイ ル基又は Cぃ₄ のアルキル （モノ若しく はジ置換） ア ミ ノ カルボニル基であり ；
Yが水素原子 ； C n アルキル基 ； ヒ ドロキ シ基 ； 又は C ! - 4 アルコキ シ基である請求項 3記載の 2—ァリ一ルチア ゾール誘導体及びその医薬上許容される塩。
7. 前記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示される基であって、 R , が m—ハロゲン原子又は m— ト リ フルォロメチル基であ り、 R₂ が O R, S ( 0 ) „ R若しく は N R R ' (こ こで、 nは 0〜 2の整数を表わし、 Rは無置換若しく は置換された C ί— Ϊ。のァノレキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキル カルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若しく ばァ ラルキル カルボ二ル基を表わし、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C卜 ,。のアルキル基、 ァ リ 一ル基、 ァ ラルキル 基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ 一ルカルボニル基若し く は ァラルキルカルボ二ル基を表わすか； 又は Rと R ' がそれら の結合する窒素原子と一緒になつて無置換若しく は置換され た 5—？員の異項環を形成する原子である） で示される基で あり、 そして R₃ が水素原子若し く はハロゲン原子である請 求項 3記載の 2—ァリ一ルチアゾール誘導体及びその医薬上 許容される塩。
8. 前記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示される基であつて-、 R！ が m—ハロゲン原子であり、 R ₂ が 0 R , S ( 0 ) „ R 若しく は NR R ' ( こ こで、 nは 0〜 2の整数を表わし、 R は無置換若し く は置換された C 卜，。のアルキル基、 ァリール 基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボ ニル基、 若し く はァラルキル力ルポ二ル基を表わし、 R ' は 水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C 。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキル力ノレボニル基、 ァ リールカルボニル基若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わ すか ； 又は R と R ' がそれらの結合する窒素原子と一緒にな つて無置換若し く は置換された 5 - 7員の異項環を形成する 原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が水素原子若 し く はハロゲン原子であり；
Xがカルボキ シル基、 のアルコ キ シカルボニル基、 力ルバモイ ル基又は C卜₄ アルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基であり ； そして
Yが水素原子、 C t— ₄ のアルキル基、 ヒ ドロキシ基又は C , - ₅ アルコキシ基である、
請求項 3記載の 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体及びその医 薬上許容される塩。
9. 前記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示される基であって、 R , が C 0 R " (こ こで、 R " は無置換もし く は置換された — ,。のアルキル基、 ァ リ ール基若し く はァラルキル基を表 わす） で示される基であり ；
Xがカルボキ シル基、 C , - ₅ のアルコキ シカルボニル基、 力ルバモィ ル基又は C ,— ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ カルボニル基であり ； そして
Yが水素原子、 〇卜₄ のアルキル基、 ヒ ドロキ シ基又は C _t— 5 アルコキシ基である、
請求項 3記載の 2 —ァリールチアゾ一ル誘導体及びその医 薬上許容される塩。
10. 下記式 （ I _ a ) で示され、 2H
( I - a )
上式中、
R i-a が C 2 - ₈ のアルコキシ基であって、 R 2 - a がニ トロ 基である化合物 ；
R i-a が C ₂— ₈ のアルコキシ基であって、 R _Z-_a が ト リ フ ルォ口メチル基である化合物 ；
R！ -a がモルホリ ノ、 4 一 N—メ チル一ピペラジン一 1 — ィル又はピペリ ジノであって、 R ₂- a がニ トロ基である化合 物 ；
Rい _a がモルホリ ノ、 4 一 N—メチル一ビぺラジン一 1 一 ィル又はピペリジノであって、 R ₂-_a がシァノ基である化合 物 ；
R !-a が C₂-_B のアルコキシ基であって、 R_Z—_a がシァノ 基である化合物 ； ならびに
R 1-a が無置換又はメチル、 クロ口若しく はメ トキシ基の 1個又ば 2個で置換されたベンゾィル基であり、 R ₂- a が水 素原子である化合物、 からなる群より選ばれる請求項 3記載 の 2 —ァリ一ルチアゾ一ル誘導体及びそれらの医薬上許容さ れる塩。 11 下記式 （ I 一 b ) で示され、
S. C0₂H
Z - b ( I - b )
上式中、
R が 0 Rもし く は S Rであって、 Rが C ₂— ₈ のアルキ ル基である力、、 又はモルホ リ ノ、 4 一 N—メ チルーピペラジ ンー 1 — ィ ル若し く はピペ リ ジノ であり ； R ₂— _b がニ ト ロ基、 ト リ フルォロメ チル基又はシァノ基であり ； そして Y_b が水 素原子又はメ チル基である化合物 ； ならびに
0
II p
R ,- _b 力く、 式 一 C— N:^ で示される基であって、
4 - b
R ₃ - b が無置換若し く は置換されたフ ユニル基であり、 R 4 - b が水素原子若し く は — ₃ のアルキル基であり ； そして Y_b が水素原子又はメ チル基である化合物、 から選ばれる請求項 4記載の 2—ァ リ 一ルチアゾール誘導体及びそれらの医薬上 許容される塩。

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